曹操在平定北方之後，於建安十三年(208年)正月回到鄴城後，立即開始了向南用兵的軍事上和政治上的準備。
同年七月，曹操揮軍南下，八月，荊州劉表病死，蔡瑁、張允等就擁立劉琮繼任荊州牧。曹操接受了荀彧的意見，先抄捷徑輕裝前進，疾趨至宛、葉。九月，曹操到達新野縣，劉琮就以荊州投降曹操，派人用朝廷過去頒發的符節去迎接曹操。劉備既驚駭又頗氣憤，只好立即棄樊南逃。
曹操進軍江陵，任命劉琮為青州刺史，封為列侯，連同蒯越等人，被封為侯爵的一共有十五人。曹操下令從獄中釋放韓嵩，用朋友的禮節來接待他，讓韓嵩評價荊州人士的優劣，都加以提拔任用。任命韓嵩為大鴻臚，蒯越為光祿勳，劉先為尚書，鄧羲為侍中。
曹操從江陵出發，將要順長江東下。此時劉備與孫權結成聯盟共抗曹操。同年十二月，孫劉兩軍逆水而上，行至赤壁，與正在渡江的曹軍相遇。曹軍當時已遭瘟疫流行，而新編水軍及新附荊州水軍難以磨合，士氣明顯不足，初戰被周瑜水軍打敗。曹操不得不把水軍"引次江北"與陸軍會合，把戰船靠到北岸烏林一側，操練水軍，等待良機。周瑜則把戰船停靠南岸赤壁一側，隔長江與曹軍對峙。
當時曹操為了北士卒不習慣坐船，於是將艦船首尾連接起來，人馬於船上如履平地。周瑜部將黃蓋詐降，用火攻之計把曹軍戰船全部燒光，火勢還蔓延到曹軍設在陸地上的營寨。頃刻間，濃煙烈火，遮天蔽日，曹軍人馬燒死和淹死的不計其數。
周瑜等率領輕裝的精銳戰士緊隨在後，鼓聲震天，奮勇向前，曹軍大敗。孫劉聯軍取得了赤壁之戰的勝利。
在《三國演義》中，赤壁之戰是全書最重要、規模最大、人才最集中的戰事。後代的文學家在以此次戰爭為題材而創作詩、文、小說時，又往往有意地滲入了誇張、附會的成分。對於曹操的兵力有八十萬、一百萬等誇大。
經過幾十年的大混戰，到了曹操統一北方，北方的人口數量未必有東漢末期的十分之一。像長安這種百萬人口的大都會，經過李傕、郭汜之亂，全城人口竟然只剩幾千，還都是老弱，就算想抓一百壯丁難度都很大。曹操佔領袁紹的冀州後，興致勃勃地說：「冀州真是大州啊，足足有三十多萬戶呢!」按照一戶五口算，才有一百五十萬，當時北方人口的減員很多。
既然北方生存狀況糟糕到這種程度，加上曹操還要對付讓他頭疼的西涼馬騰、韓遂的十幾萬羌漢聯軍，北方還有鮮卑、匈奴之類的外族，他就算真的能湊出八十三萬軍隊，也不敢全都調到南方作戰。
所謂八十三萬大軍，也並非是羅貫中先生大筆一揮信手一寫，倒也有些依據。所謂的依據，來自曹操在赤壁之戰前給孫權寫的一封恐嚇信，信裡他特別說自己帶來了八十萬大軍。所謂恐嚇信，自然是胡說的，沒有一點可信度。所以赤壁之戰曹操帶了多少兵，一直是千百年來歷史學家們特別喜歡研究的一個問題。
現在公認的曹軍數字，是二十多萬，這二十多萬里還有荊州降卒八萬，就是說曹操帶來的兵馬不過十多萬。
曹操在小說裡是率領八十三萬大軍詐稱百萬，現實中則是帶了二十萬人詐稱八十萬，後者貌似比較可信。但不管怎麼說，對於孫權和劉備來講，二十萬大軍也足夠他們頭痛的了。
那麼，當時孫劉聯軍有多少人呢?
小說裡說是劉備一萬，孫權五萬。劉備逃到劉表手下做附庸帶了幾千人，在新野駐紮的時候招了幾千人，後來又吞併了江夏劉琦接管的黃祖防備江東的水軍守備隊兩萬人，這樣他派出一萬人應該不困難。相比之下，孫權當時實力很分散，他的常備軍總兵力也就是十萬人，還要監視各地士族，自然不可能拿出全部人馬來，一般人認為當時周瑜帶到赤壁的軍隊應該是三萬人。
戰爭的結局和小說裡差不多，曹軍經過大瘟疫折損了很多人，周瑜派人用火船燒了曹操的船，曹操沒辦法，只好帶著十幾萬軍隊回家了。