曹丕篡位，劉備托孤
公元220年3月，曹魏政權的奠基者曹操在僅僅當了四年魏王以後，就病逝於洛陽，其子曹丕繼承魏王之位，於當年十月逼迫漢獻帝劉協劉禪禪讓，建立曹魏政權。劉備則於公元220年4月稱帝，國號漢，號稱繼承大漢正統，與曹魏爭奪正統性，後以陳壽為代表的史學家多以曹魏為正統，而稱劉備建立的漢政權為蜀或蜀漢。但也有少數史學家以蜀漢為正統，譬如東晉著名史學家習鑿齒。
曹丕、劉備相繼稱帝時，孫權甚至還沒有稱王，在劉備稱帝僅僅三個月以後，他就以給關羽報仇為名義率領蜀漢精兵數萬人討伐孫權，孫權派遣使者求和遭到劉備拒絕以後，為了避免兩線作戰，遂遣使稱臣於魏，被曹丕冊封為吳王。
公元222年8月，陸遜在夷陵一舉擊潰劉備大軍，劉備敗退白帝城。
公元223年3月，劉備舉國托孤於諸葛亮，白帝托孤傳為千古佳話。同年6月，劉備病逝，史稱漢昭烈帝。此時的蜀漢處於千瘡百孔、風雨飄搖的處境之中：荊州失守導致隆中對策化為泡影，夷陵之戰導致蜀漢精銳損失殆盡，益州豪強雍闓等人勾結南蠻造反，孫劉聯盟破裂。但諸葛亮一面力排眾議與東吳恢復同盟關係，一面穩住南中叛軍，一面日夜操練新軍，成功「挽蜀漢江山於即倒」。
南平孟獲，上出師表
公元225年，經歷兩年的練兵備戰，新軍初具規模，於是諸葛亮、李恢、馬忠三路並進揮師南征，不久以後就平定南中叛軍，隨後七擒孟獲，征服南蠻。諸葛亮將南中的各種物資運輸到成都，並且將一批南蠻兵編入軍中，即赫赫有名的無當飛軍，大大擴充了蜀漢的實力，史稱「軍資所出，國以富饒」。擁有了南中地區提供的軍用物資和兵源以後，蜀漢軍力有所恢復。
公元226年6月，魏文帝曹丕病逝，其子曹叡繼位，諸葛亮認為曹魏政權交替，新君根基不穩，正是北伐好機會，於是於的次年3月，諸葛亮率軍進駐漢中，準備北伐，諸葛亮在北伐前夕，獻上的《出師表》，成為千古名篇。
武侯北伐，鹵城大捷
公元228年春，諸葛亮派遣趙雲率領疑兵進軍箕谷，成功騙得魏國大將軍曹真率領關中諸軍阻擊趙雲。諸葛亮主力突襲祁山，魏國天水、南安、安定三郡望風而降，姜維被迫投降蜀漢。但隨後馬謖違背諸葛亮的部署導致街亭失守，諸葛亮被迫放棄三郡，遷移西縣千餘家撤退。同年東吳鄱陽太守詐降魏國大師馬曹休，曹休中計，兵分三路進軍東吳。陸遜與曹休於石亭大戰，殲敵萬餘，繳獲牛馬前糧等物資不計其數。隨後魏國大將軍曹真率領十萬大軍東進準備為曹休報仇，東吳防禦壓力激增。應東吳請求，諸葛亮於同年冬出兵進攻陳倉，魏國陳倉守將郝昭據守，曹真則被迫回援西線，諸葛亮圍攻陳倉二十餘日後被迫撤退。曹真派遣大將王雙追擊漢軍，與諸葛亮交戰，被諸葛亮擊敗斬殺。
公元229年春，諸葛亮大軍撤退的同時，蜀漢的另一支部隊由陳式統領，突襲並奪取魏國武都、陰平二郡。郭淮欲率軍救援二郡，但諸葛亮出現在郭淮身後的建威，郭淮撤退，蜀漢順利取得二郡，同年4月，孫權稱帝，國號吳，標誌著三國鼎立的局面正式形成。
公元230年，魏國不堪忍受諸葛亮多次北伐，決定主動進攻蜀漢。大將軍曹真遂於7月率領十餘萬大軍進攻漢中。曹真的先鋒部隊受阻於興勢停滯不前，諸葛亮又派遣魏延率領偏師深入羌中地區。由於天降大雨，道路斷絕，再加上久攻興勢不克，曹真被迫班師。魏延則在陽溪大破魏國雍州刺使郭淮，取得陽溪大捷。
公元231年春，諸葛亮再次北伐。諸葛亮先後在上邽、鹵城擊敗郭淮、司馬懿等人，但蜀軍最終糧盡而退，司馬懿派遣張郃追擊，被射殺在木門道。