公元200年，孫權繼其兄孫策成為江東之主時，年方一十九歲。這時，曹操正與袁紹展開官渡之戰，逐鹿中原；劉備尚未成為割據稱雄的一方勢力，正依附袁紹，袁紹被打敗後，劉備又於201年投奔荊州劉表。從孫權繼位到208年曹操南取荊州之前，曹、劉、孫三家尚未展開全面交鋒，孫權對外方略上還不存在聯合劉備的問題。到曹操南取荊州時，聯劉抗曹才提到議事日程。
公元208年秋，曹操南取荊州，東下伐吳，迫使孫權與劉備聯合起來抵抗，從而展開赤壁之戰。當時，曹操大軍壓境，揚言要跟孫權「會獵於吳」，東吳群臣幾乎都主張投降曹操。孫權在魯肅、周瑜的支持下，斷然決定抵抗曹操，聯合劉備在赤壁之戰中取得重大勝利，使曹操一舉統一全國的願望落空。赤壁之戰後，聯軍乘勝追擊曹軍，繼續展開爭奪江陵之戰、進據夷陵之戰和劉備南征江南四郡之戰，與此同時，孫權在淮南開闢第二戰場，與曹軍交鋒，迫使曹操在荊州撤軍。這次孫、劉聯合抗曹，不僅挫敗了曹操，使曹操一舉佔據荊州、平定江東而後統一天下的初衷落空，而且鞏固發展了孫權勢力，培育了劉備實力，奠定了天下三分的形勢。
曹操當時雖然遭受重大挫折，主力退回北方，但其實力仍然最為強大。劉備在取得江南的荊州四郡後，大非昔比，勢力漸強。孫權面對強大的曹操和勢力逐漸強盛起來的劉備，更需要鞏固孫、劉聯盟，共拒曹操。正是從這樣一個實際出發，孫權先是把他的妹妹嫁給劉備，用聯姻的方式鞏固聯盟，接著又聽從魯肅的勸說，答應劉備的要求借出荊州(南郡)。嫁妹、借地這兩件事，對孫權來說都不是內心情願的，只是為了聯劉抗曹大局，不得不割愛。曹操在孫、劉聯盟的制約下，未再大舉南下，一時也不敢輕易進攻東吳，而東吳則在此時向外擴展勢力，不僅鞏固發展了江淮地區，而且向南拓展到交州。這都說明赤壁之戰前後孫權的聯劉抗曹決策是正確的。
由於劉備借荊州有借無還，而荊州對東吳來說又至關重要，吳、蜀之間矛盾上升，聯盟內部圍繞荊州歸屬存在著尖銳的鬥爭。這方面的矛盾與鬥爭，從孫權借出荊州後不久就開始了。先是孫權約劉備共取西蜀，以圖收回荊州。劉備心想自取西蜀，又怕中了東吳假途滅虢之計，回書婉言拒絕。吳軍準備單獨出發，劉備堅決不讓過境。之後劉備入川，孫權派船至公安將孫夫人接回東吳，表明他對劉備久借荊州不還和入川謀取益州的強烈不滿。公元214年劉備取得益州後仍然不肯歸還荊州，孫權遂於215年派出江南三郡(長沙、零陵、桂陽)的地方長官想強行接管，結果都被關羽趕走。接著，孫權派呂蒙引兵前來奪取，吳、蜀之間展開江南三郡的武力相爭。由於曹操在此時進兵漢中，劉備生怕漢中失守，危及益州，才與孫權妥協，雙方以湘水為界劃分了三郡的勢力範圍。吳、蜀荊州之爭表面上平息了下去，但矛盾依然存在，以致發展到孫權由聯劉抗曹轉為反劉降曹。
孫權由聯劉抗曹變為反劉降曹，是從公元217年開始的。直接的原因是迫於曹操的大舉進攻。曹操於公元216年冬征討孫權，217年春逼攻濡須口，孫權遣使見曹操，請求歸降。曹操亦派使者回報，同意和好，立誓重新結為姻親。孫權降曹，固然因為曹操的進攻涉及到東吳的安危，內中也包含著對劉備久借荊州不還的不滿。加之當時關羽勢力強盛，孫權擔心有朝一日關羽發動進攻，佔據吳荊州，危及東吳，降曹則有助於制約關羽，伺機收回荊州。否則的話，我們很難理解208年曹操東下時情況要比217年危急得多，孫權也沒有降曹而現在卻要降曹?孫權降曹的背後隱藏著奪回荊州的意圖，這是無疑的。正好217年這年主張聯劉抗曹的東吳鴿派代表魯肅病故，孫權推行聯曹反劉方針的主要阻力業已不存在，這對孫權來說就有了奪回荊州的內部條件。當魯肅一亡故，孫權就讓主張奪回荊州對蜀強硬的鷹派代表人物呂蒙接替魯肅據守吳荊州，東吳的對外方略由聯劉抗曹轉為聯合曹操謀算關羽實際已表現得十分明顯。只是這個轉變是暗中進行的，一時未被劉備方面識破。呂蒙到任後，表面上與關羽倍相結好，暗地裡與孫權加緊籌劃奪取荊州的辦法。當公元219年關羽北攻襄樊取得很大勝利圍攻樊城的時候，孫權一面按呂蒙之計進一步對關羽實施麻痺策略，一面暗中給曹操發去密信，表示將襲取荊州以幫助曹操解除樊城之圍。在反劉方針主導下，孫權乘關羽北攻襄樊之機，終於一舉襲取了荊州，並擒獲關羽，將其斬首，還將關羽首級傳送到洛陽，獻給曹操。這是公開撕毀吳、蜀聯盟的舉動。為了奪回荊州，孫權對此已在所不惜。由對蜀反目到重修舊好
孫權對蜀反目，襲荊州、殺關羽，必定激怒劉備，招致劉備伐吳。
對於劉備會作何反應，孫權思想上是有準備的。他採取的主要對策是繼續向魏稱臣，以爭取曹魏的支持，制約劉備。220年春曹操病故曹丕繼為魏王后，孫權遣使獻上貢物，表示臣禮。當年農曆八月，曹丕廢漢稱帝，孫權馬上又遣使祝賀，獻上奏章，言辭謙卑，並將關羽所俘魏將於禁等送還。曹丕接受孫權的歸順，派使者赴吳，冊封孫權為吳王。東吳大臣認為不該接受魏國的封號，應自立稱謂，不受魏國制約。孫權從當時聯魏抗蜀的需要出發，說服左右於221年受封吳王，並派使者赴魏致謝。曹丕又要求吳進貢雀頭香、大貝、明珠、象牙、犀角、玳瑁、翡翠、斗鴨、長鳴雞等荊、揚特產，大臣們認為這些貢物超出常規，不應進貢。孫權說：我們吳國正和蜀國對峙，江南百姓都仰賴魏國的支持以保全自己。魏國所要的東西對我們來說如同石塊瓦片，沒有什麼可吝惜的。孫權再次說服大臣們，如數將貢物獻魏。
為制約劉備伐吳，孫權屈身事魏，但劉備還是發動了對吳進攻。公元221年農曆四月，劉備在成都稱帝后不久，即於七月大興傾國之兵伐吳。劉備親率各路大軍長驅東下，連克東吳的巫縣、秭歸。孫權一面趕忙由公安遷都到武昌(今鄂州)，一面派使者赴蜀向劉備請和。劉備盛怒不許，孫權於是起用陸遜為統帥，引五萬人馬抗拒劉備，同時向魏國發出求救。經公元222年農曆六月間的夷陵之戰，陸遜打敗劉備，孫權終於度過了對蜀反目後的危難。
孫權向魏稱臣，其實並非出自真心實意。他自己也想做皇帝，與魏蜀鼎峙自立，而曹丕是不允許他獨立的，孫權心裡也明白。劉備伐吳時，魏國口頭上表示起兵支援，實際上並沒有真正出兵，而是坐觀虎鬥，以收漁利。孫權方面對魏也留有一手。當劉備逃至白帝城後，吳將徐盛、潘璋、宋謙等爭相向孫權上表，請求追擊劉備，將劉備擒獲。孫權問陸遜怎麼辦?陸遜與朱然等認為：曹丕正在調集軍隊，表面上宣稱幫助我們，實際包藏禍心，我們應該全軍退回，不追劉備。孫權贊同了陸遜等人的主見。
果不然，曹丕以孫權拒絕送太子孫登入朝為由，於夷陵之戰當年九月，從荊襄和江淮間出動三路大軍伐吳。起先，曹丕欲封孫登為萬戶侯，孫權以兒子年幼為由，上書推辭。接著，曹丕又要孫權送孫登入朝，作為人質，並派使臣浩周赴吳，勸說孫權。浩周原是於禁部下，與於禁等一起被關羽俘獲，後由孫權送還魏國，曾勸說曹丕接受孫權歸順，封孫權為吳王。所以曹丕派他去東吳勸孫權送子入朝。浩周見了孫權說：文帝陛下不相信大王會送公子去作人質，我以全族百人的性命擔保公子一定會去。孫權聽了，感動得熱淚沾衣，對天發誓。但浩周回魏後，孫權卻沒把孫登送去，只是拿一些漂亮話遮掩。曹丕又要派大臣赴吳，與孫權結盟立誓，並催促孫權送兒子上路。孫權仍禮貌地予以回絕。曹丕於是大怒，決定起兵討吳。這都是夷陵之戰以前的事。事實上，不管夷陵之戰的結局如何，只要孫權不送兒子入朝，堅持自立，曹丕伐吳已屬必定。