關羽被殺，荊州被奪，對於劉備集團來說是一個雪上加霜的消息，再加上孟達投降了曹魏，可以說短短幾個月內原本一片蒸蒸日上的劉備來說真是當頭一棒，不僅失去了統一中原的機會，而且自己幾十年的兄弟被孫權所殺，真是國仇家恨，對於劉備這樣一個梟雄來說，以前勢力弱的時候不得不低頭，現在自己身為漢中王，上不能為自身事業奪回天下之腹的荊州，下不能為兄弟報仇雪恨，他難以說服自己。漢獻帝劉協被廢，劉備為了表明漢朝依存，為了證明自己興漢的革命目的不變，於公元221年稱帝，但是稱帝的喜悅沖不去劉備心頭的悲哀，他心裡除了復仇，還是復仇。
這將是一場國力之間的對決，成或敗都會改寫歷史，也會決定天下的走勢。劉備此意一出，立即在蜀漢陣營引起爭論，有人表示堅決支持如他的結拜兄弟張飛，但是更多人是表示反對的，包括忠心護主幾十年的趙雲，奇怪的是諸葛亮未有任何態度，估計他太瞭解劉備知道他的主公決定的事情是無法改變的，也更因為諸葛亮是一個遵守著君要臣死臣不得不死的道德觀念，心裡無論有一萬個不願意，也不會公然違背劉備的意願，何況他深知荊州對於蜀國來說的意義，奪回荊州等於統一中原興復漢室還有可能，為了讓自己當年的隆中對變為有可能，諸葛亮或多或少還是支持伐吳的，這大概就是他不表態的緣故吧。
公元蜀漢章武元年(221)年七月，劉備整合各路人馬，正式出兵伐吳。此次伐吳大軍謀士參謀尚書令劉巴、侍中馬良等，偏將軍黃權以及車騎將軍張飛等一眾武將，各路大軍相會於江州。可是出發的時候就接到緊急情況，傳來的是張飛的死訊。眾所周知蜀漢地狹人稀，擁有獨立作戰能力的大將有限，關羽疑似，黃忠病故，馬超不受信任，趙雲本來是一個不錯人選，可惜他反對劉備伐吳，被打入冷宮，只能去督運大軍糧草，魏延鎮守漢中防著曹魏，數的上號的只有張飛了，張飛一死對於劉備打擊無疑是沉重的，但是劉備還是不顧一切出發了，因為他這段時間收到的壞消息實在太多了，蜀國需要一場大勝利來振奮全國的氣氛，這也是為什麼曹魏許多人都支持劉備不會起兵伐吳，而單獨劉曄不這麼看，他認為蜀國是一個小國，劉備卻是一個梟雄，只有打敗孫權才有利於蜀國的統治，也只有奪回荊州才有跟曹魏一決勝負的資本，再者關羽對於劉備來說，於公為君臣，於私為兄弟，不為他報仇說不過去。
大軍可以說囊括了蜀國的精銳，開始進展的還順利，劉備連破孫吳多條防線，大軍直逼荊州重鎮夷陵。夷陵由孫吳的主將陸遜親自駐守，劉備久攻不下。雙方相持了幾個月，陸遜突然發起反擊，用火攻大破蜀軍，劉備倉皇間逃至白帝城。蜀將張南、吳班等人戰死，馬良被害，將軍黃權來不及撤退，投降了曹魏。可以說消息傳到成都，蜀國從未有的危機正在悄悄降臨了。如諸葛亮在，是否伐吳能成功呢?筆者認為不能。
其一，戰爭的正義性;劉備傾全國之力討伐孫權，出發點還是出於自身的利益，是不義的戰爭，因為劉備的荊州被奪了，破壞了劉備兩路攻擊曹魏的戰略規劃，自己的東西被偷走了，身為梟雄的劉備豈能在那裡善罷甘休?再者，孫權不僅奪走了自己的地盤，還殺害了自己幾十年的革命戰友關羽，可以說這場戰場總是因劉備感情而發生的，名為報仇雪恨實為爭奪地盤，出於私利的戰爭能有什麼好結果?這就是為什麼孫子云：兵者，國之大事，存亡之道，不可不察。
其二，伐吳的困難太大;伐吳，就算有諸葛亮在身邊幫參謀，但是武將沒有能做先鋒的，在軍隊戰鬥力上自然不如集精銳等待的孫吳集團了;劉備的蜀漢軍隊適合大兵團的成建制攻堅，但是荊州是一個多水的地方，蜀漢最精銳的水軍已經跟關羽一起土崩瓦解了，吳國以水為家，可以說沒有長江天塹沒有孫吳水軍，吳國是早已被消滅了，以己之短攻其之長，這無異於自殺。對手統帥是一個有勇有謀的人，陸遜是孫權的親戚，但是此人一直不聞達於諸侯卻不斷在基層歷練，他指揮能力不亞於周瑜，從整場戰爭來看，他是出其的冷靜，指揮若定的把劉備引到他預想最佳決戰的戰場上，就算諸葛亮也拿他沒有辦法。還有就是曹魏的態度，孫權在劉備發起戰爭之初就已經稱臣於曹魏，但是曹丕卻想坐收漁翁之利，他不會允許劉備完全擊敗了孫權再來討伐自己的情況發生，一旦不利於孫權，我相信曹魏大軍不會坐視不管的。
其三，蜀漢自身困難不小;此次伐吳蜀漢分成了兩派，自己內部意見不一的情況下，劉備強行以自己的意願來執行，違背了攘外必先安內的原則，孫吳已經三世，內部團結統一，再加上經過赤壁之戰的歷練使得孫權這次更加游刃有餘面對劉備的復仇大軍。蜀國其實也就一個益州加一個漢中的大小，南邊的南蠻也一直虎視眈眈，劉璋父子一直把益州治理的的烏煙瘴氣，加上劉備集團不斷地進行征戰，經濟早已到了崩潰的邊緣了，這也限制劉備伐吳大軍不得不採取冒進的閃電戰，一旦被吳國拖住無法取得突破，伐吳大軍就算沒有陸遜那把火也會因糧草不濟而軍心浮動。
綜上所訴，伐吳其實是一場必定失敗的賭博，劉備把自己幾十年的事業做賭注去賭，造成了蜀國種種危機的出現，諸葛亮跟隨伐吳只能減少不必要的損失，並不能對於伐吳成功有決定性作用，真是巧婦難為無米之炊啊。