張魯是張陵之孫，五斗米道系師。在張陵死後，張魯父張衡繼行其道。張衡死，張魯繼為首領。其母好養生，「有少容」，「兼挾鬼道」，往來於益州牧劉焉家。
張魯通過其母與劉焉家的關係得到信任。公元191年(初平二年)，劉焉任命他為督義司馬，與別部司馬張修帶兵同擊漢中太守蘇固。張修殺蘇固後，張魯又殺張修，奪其兵眾。並截斷斜谷道，在劉焉授意下，殺害朝廷使者。公元194年(興平元年)，劉焉死，其子劉璋代立。劉璋以張魯不順從他的調遣為由，盡殺張魯母及其家室。又遣其將龐羲等人攻張魯，多次為張魯所破。張魯的部曲多在巴地，劉璋於是以龐羲為巴郡太守。張魯襲取巴郡。於是割據於漢中，以五斗米道教化人民，建立了短暫的政教合一的反動政權。據史料記載，張魯在漢中，因襲張修教法，並「增飾之」。自稱「師君」。來學道者，初稱「鬼卒」，受本道已信，則號稱「祭酒」，各領部眾;領眾多者為「治頭大祭酒」。不置長吏，以祭酒管理地方政務。繼承其祖的教法，教民誠信不欺詐，令病人自首其過;對犯法者寬宥三次，如果再犯，然後才加懲處;若為小過，則當修道路百步以贖罪。又依照《月令》，春夏兩季萬物生長之時禁止屠殺，又禁酗酒。他還創立義捨，置義米肉於內，免費供行路人量腹取食，並宣稱，取得過多，將得罪鬼神而患病。東漢末年，群雄蜂起，關中韓遂、馬超起兵抗曹，不少人逃往相對安定的漢中地區，如關西民從子午谷逃奔漢中的就有數萬家。張魯還得到巴夷少數民族首領杜濩、樸胡、袁約等人的支持。他採取寬惠的政策統治漢中，「民夷便樂之」。「流移寄在其地者，不敢不奉」。五斗米道憑借政權的力量擴大了影響。五斗米道信徒入道，只需交五斗米。張魯在漢中二十多年，信徒眾多，成為漢末一支頗有實力的割據勢力。