公元223年(章武三年)四月，劉備在永安宮去世，五月，劉禪繼承皇位在成都稱帝，時年十七歲，尊封吳皇后為皇太后，大赦天下，改換年號建興。
劉禪繼位初期，根據劉備遺詔，由丞相諸葛亮輔政，政事無鉅細，鹹決於亮」，同年，劉禪冊封張飛之女張氏為皇后，這一年，蜀漢國內叛亂四起，先有牂牁郡太守朱褒佔據本郡反叛，後有夷王高定起兵，諸葛亮為穩定形勢，派尚書郎鄧芝出使吳國，與孫權修好。
公元224年(建興二年)春，致力發展農業生產，停止征戰讓百姓休養生息。
公元225年(建興三年)三月，丞相諸葛亮率軍征討南方四郡，四郡都被平定，於是改益州郡為建寧郡，分建寧、永昌二郡合為雲南郡，又分建寧、牂牁二郡合為興古郡。十二月諸葛亮班師回成都。
從公元228年(建興六年)到公元234年(建興十二年)，諸葛亮多次北伐與曹魏交戰，雙方互有勝敗，公元234年(建興十二年)八月，諸葛亮在渭濱病逝，征西大將軍魏延與丞相長史楊儀因爭奪權力不和，領兵互相攻打，魏延兵敗逃走;楊儀斬殺魏延，統率各路兵馬撤回成都，劉禪大赦天下，任命左將軍吳壹為車騎將軍，假節鎮守漢中，任命丞相留府長史蔣琬為尚書令，總理國家政事。
公元235年(建興十三年)正月，中軍師楊儀被貶為庶民並遷住漢嘉郡，夏四月，升任蔣琬為大將軍。
公元236(建興十四年)四月，劉禪前往湔縣登臨觀阪，觀看汶水水流，十天後返歸成都。
同年，武都氐王苻健請求投降蜀漢，劉禪派遣大將軍蔣琬及張尉前往接應，但是到了約定的時間卻不見苻健前來，蔣琬對此非常擔憂，張嶷估計說：「苻健請求歸降很真誠，一定不會發生什麼變化，平時聽說苻健的弟弟很狡詐，而且胡人不可能一起來歸附，恐怕有叛變的情況，所以滯留在半路上。」幾天後，苻健弟弟果然帶四百戶人眾投奔魏國，只有苻健前來歸順，劉禪將他們全部遷往廣都居住。
公元238年(延熙元年)正月，劉禪立前皇后之妹張氏為皇后，大赦天下，更改年號，立皇子劉璿為皇太子，皇子劉瑤為安定王，冬十一月，大將軍蔣琬率軍出成都進駐漢中。
公元239年(延熙二年)春三月，劉禪下詔，升蔣琬為大司馬，並命蔣琬開府治事。
公元240年(延熙三年)，越雋郡當地夷人作亂，劉禪派遣張嶷前往平定叛亂，並對越雋郡進行開發，打通越雋郡與成都之間的道路。
公元242年(延熙五年)，大司馬蔣琬大造舟船，準備沿漢水、沔水東下，攻取上庸等東三郡。劉禪召集朝中大臣對此事進行商議，朝議以為，水路出兵雖然容易，但若是失敗不容易撤退，於是，劉禪派遣尚書令費禕、中監軍姜維前往漢中對蔣琬進行勸說，蔣琬與費禕、姜維商議後認為羌胡人心存漢室，可以與其連結，於是又給劉禪上書，這次劉禪同意了蔣琬的看法，就派遣安南將軍馬忠前往漢中傳聖旨，封姜維為涼州刺史，負責連結羌胡的事情，馬忠回超後，劉禪拜馬忠為鎮南大將軍。
公元245年(延熙八年)秋八月，皇太后(先主吳夫人)病逝，劉禪將皇太后與先帝劉備合葬於惠陵。
公元249年(延熙十二年)春正月，魏國司馬懿發動政變，夏侯霸被迫前來投奔蜀漢，但因為不認識蜀中道路而迷路，因為山路難行，夏侯霸下馬步行走破了腳也還是找不著路，劉禪得知後立即派人前往接應，劉禪見到夏侯霸後安慰他說：「你的父親是在戰場上戰死的，不是我的先人手刃的。」劉禪又指著自己的兒子說：「這是夏侯家的外甥」，於是拜夏侯霸為車騎將軍。
公元258年(景耀元年)，鎮軍將軍陳祗病死，宦官黃皓開始干預政事。
公元262年(景耀五年)，姜維見黃皓肆無忌憚的擅攝朝政，啟奏劉禪將其處死，但劉禪不同意，說黃皓不過是一小人，不用太在意，劉禪命黃皓向姜維謝罪，但姜維見黃皓在朝中枝連葉附，恐怕會對自己不利，右將軍閻宇又聯合一些人打算廢掉姜維，姜維對此感到非常害怕，於是請求到沓中屯田，不敢回成都。