陸凱出身於江東名門吳郡陸氏，是丞相陸遜的侄子。吳大帝黃武(222年—229年)年間，陸凱曾擔任永興縣長、諸暨縣長，所任職之處都有治績。
後轉拜為建武都尉，並統領軍隊。陸凱雖身任武職，但仍手不離書，尤其喜愛《太玄經》，論評推衍該書的含意，用蓍草卜筮便見應驗。
致身軍旅
赤烏五年(242年)，陸凱任儋耳太守，與將軍聶友率兵三萬進討朱崖和儋耳二郡，戰後因功轉拜建武校尉。
五鳳二年(255年)，陸凱又率軍在零陵討伐山賊陳毖，成功將陳毖斬殺，因功任巴丘督、偏將軍，封爵都鄉侯。
同年，又轉為武昌右部督。當時壽春正發生毌丘儉、文欽的叛亂，吳國亦派兵前往援助，陸凱隨軍出征。後改拜為蕩魏將軍、綏遠將軍。
位列宰輔
永安元年(258年)，會稽王孫亮被廢，由孫休繼位。陸凱改拜為征北將軍，假節，遙領豫州牧。
元興元年(264年)，吳景帝孫休病死，由孫皓繼位，陸凱又改拜為鎮西大將軍，都督巴丘軍事，領荊州牧，進封嘉興侯。
甘露二年(266年)，孫皓派大鴻臚張儼和五官中郎將丁忠至西晉都城洛陽為司馬昭弔喪。張儼在歸途中病逝，而丁忠回來後則向孫皓建議應趁西晉沒有防備而襲取弋陽，但陸凱勸阻，認為西晉力量強大，滅蜀後向吳國求和只是了儲備力量，而這樣襲取弋陽郡不見得有什麼利益。孫皓聽從陸凱的建議，並與西晉斷交。
同年，吳國改元為寶鼎，陸凱遷任左丞相。
節概梗梗
孫皓不喜歡別人看自己，朝臣覲見時，沒有人敢抬頭。陸凱勸諫道：「君臣之間沒有不相識的道理，如果發生不測，大家就不知道該如何尋找您了。」於是孫皓才允許陸凱可以抬頭看自己。
孫皓遷都武昌時，揚州地區百姓對逆流供應武昌用度深感痛苦，而且當時政事頗多失誤，百姓貧窮匱乏。陸凱於是上奏要孫皓不應遷都，亦要當一個體恤平民生活的賢君，認為這樣做不但可以令人民生活改善，亦可增強國力。最終孫皓還都建業。
而殿上列將何定是佞臣，但深得孫皓寵信，陸凱卻當面斥責他說：「你看前前後後奉侍君主不忠誠，傾覆混亂國政的人，有哪一個能善終天年的?你為什麼專門幹那些佞媚奸邪的壞事，堵塞君主的視聽?應當自我勉勵改正。不然的話，會看到你有無法預料的災禍!」何定因而痛恨陸凱，想去中傷他。但陸凱卻不以為意，用心公事，上疏指示都不作修飾，由心中表現出他的忠誠和懇切。
臨終進言
建衡元年(269年)，陸凱病重，孫皓派中書令董朝問陸凱有什麼遺言要交待，陸凱上言說：「何定不可以重用，應讓他擔任京城以外的職務，不應把朝廷大事委託他。奚熙是個小官，卻在浦裡建起自己的田園，想恢復嚴密的舊規模，也不可信任。姚信、樓玄、賀邵、張悌、郭逴、薛瑩、滕修以及臣的族弟陸喜、陸抗，他們或者清白忠誠勤奮，或者資質才智豐茂超人，都是國家的棟樑，朝廷的賢良輔臣，希望陛下對他們著重留神和考慮，向他們詢問時務，使他們各盡忠誠，補正陛下出現的一些過失。」不久，陸凱即病逝，享年七十二歲。
孫皓對於陸凱多次直言勸諫甚至違逆旨意其實十分不滿，加上何定的多次惡意中傷，就對他更為憤恨。但陸凱始終是重臣，難以用法律去懲罰他，而其族弟陸抗當時亦是大將，所以惟有容忍。
鳳凰三年(274年)，陸抗去世。次年，陸凱一家便都被孫皓遷往建安。