據《三國誌》，毛玠的最大貢獻，是給曹公提出「宜奉天子以令不臣」的策略，毛玠當初本想到荊州投劉表，途中聽說劉表法令不明，判斷此人難成大事，就改道去兗州投了曹操，曹操任命他為治中從事，相當於秘書長或辦公廳主任，毛玠得以接近曹操，就向曹操提出自己對局勢的分析。
毛玠指出，要成就大事，首先要有理想抱負、有長遠打算，現今袁紹、劉表雖然手下謀士參謀多、兵將廣、百姓眾，但他們都無遠大抱負，不是建立基業的人，要成就大業，還須師出有名、佔據道義優勢，所以您應尊奉天子，向那些不守臣道的人發號施令。
而要保住地位，又必須依靠財力，您需要整頓農業耕作，儲備軍用物資，這樣，霸業就可成功了!曹操欣然採納了他的建議，轉調他為幕府功曹，讓其專管選用人員之事。
毛玠最大的長處，是執法嚴明，鐵面無私，曹操當了丞相後，讓他擔任東曹掾，與崔琰一起負責選拔官吏，在今天來說，主管組織人事，這可是個肥差啊!
但毛玠選人不看虛名、不論社會關係，他所舉薦任用的人，都清廉正直;有些人雖有名望，但行為不正派，他也不用，曹丕給他遞條子，讓他照顧自己的親信，毛玠直言回絕：「您所推薦的人不夠陞遷的資格，我不能從命。」
毛玠這樣做事，當然得罪人不少，當曹操要精簡機構的時候，有人就建議將毛玠任職的東曹撤銷，所幸曹操英明，說：「太陽從東方升起，月亮最圓的時候也在東邊，人們談到方位時，也先說東方，為什麼要撤銷東曹?」結果是把西曹撤銷了。
毛玠的另一個長處，是儉樸廉潔，他身居顯位，卻常穿布衣，吃普通菜飯，以共產黨員標準要求自己，所得的賞賜也大多賑濟施捨給貧困的人家，自己的家中沒有什麼剩餘。
曹操誇獎說：「自己以身作則，他又以清廉為標準選人，這讓我就省了心了!」
攻下柳城後，曹操賞賜戰利品時，特意送給毛玠素屏風、素憑幾，他知道毛玠不喜歡花裡胡哨的東西，曹操自己熱愛生活、有生活情趣，將春宮圖之類自己收藏了，曹操知道自己內心已經「不古」，卻能理解另一種風格的老毛，說：「你有古人之風，所以賜給你古人風格的東西。」
毛玠做事出於公心，說話直率而很少顧忌其他，他看出曹操有意立曹植為繼承人，就私下勸阻，指出廢長立幼取亂之道，此時他實際是替曹丕說話，卻並非為討好曹丕，正如當初並非故意要得罪曹丕。
後來群臣聚會討論，毛玠起身去洗手間時，曹操看著他的背影說：「他就是古人所說的國家司直，我的周昌!」
但是，曹操再信任他，也架不住老有打小報告誣陷的人，謊言說得次數多了，就似乎成了真理，最後毛玠還是栽在小人讒言上。
以往曹操對這些小報告大多不信，最後為什麼竟信了呢?話還得從曹操殺崔琰說起，崔琰與毛玠一同負責選拔推薦人才，有次崔琰說話時有句話產生了歧義，有人向曹操打小報告，曹操此時正多疑，就認為崔琰對自己不忠，賜死了崔琰。
崔琰與毛玠關係好，崔琰死了毛玠當然不高興，於是打小報告的又覺有隙可乘，對曹操謊稱：「毛玠出門見到被黥面的反叛者，他們的妻子兒女被判為官家奴婢，他便說『成天不下雨，就是因為朝廷的這種做法』。」
曹操聽後大怒，命將毛玠逮捕，並讓鍾繇審問，曹操大概以為，這話符合毛玠直率的性格，加之毛玠對殺崔琰不滿，這小報告可信。
即使打小報告所轉述毛玠的話毛玠確實說過，但語言總會有歧義，說話時具體語境不同，說話語氣、神態不同，實際涵義會有很大差別。
進讒者利用的就是被報告人言辭的隨便及話語的多義性，扭曲原來語境，再添枝加葉予以闡釋，如果被報告人與聽讒人正有些嫌隙、恰和聽讒人特定階段的猜疑吻合，冤案便產生了。
毛玠據理力爭，指出：有人造謠是因自己執法無私得罪了小人，他要求造謠者來當面對質，曹操聯想到毛玠的一貫為人，也覺得錯怪了老毛，但作為丞相他又不肯承認自己犯錯，最終還是在免了毛玠死罪的同時，也免了他的官職，毛玠總算在自己老家得了個善終。
毛玠死後，曹操提拔他兒子毛機做官，這事本身就說明：其實曹操心裡早已明白錯怪了毛玠。