初平年間，袁紹起兵反董卓，辛毗(pi)與哥哥辛評，一起投靠袁紹。
袁紹在初平元年到建安四年，雖然先後驅逐了韓馥，消滅了公孫瓚，佔據了黃河以北的廣大地區，成為北方最大的割據勢力，但由於內部互相傾軋，在建安五年(200年)的官渡之戰中被曹操打敗，從此一蹶不振。建安七年(202年)，袁紹死後，他的兩個兒子袁譚、袁尚為了爭奪繼承權而大打出手。辛毗跟隨哥哥辛評，支持袁紹的長子袁譚。
歸入曹營
建安八年(203年)，袁譚被袁尚打敗，困守平原(今山東平原縣南)，走投無路之際，採納謀士參謀的建議，派辛毗為使者，向世仇曹操請降。曹操久聞陽翟名士辛毗之名，就乘機將辛毗留在自己帳下。
辛毗歸曹後，他首先向曹操分析了袁氏兄弟反目成仇的個中緣由，並建議曹操趁機出兵河北。曹操雖然沒有接受他的建議，但對他精闢的分析卻心悅誠服。
建安八年(203年)，曹操帶兵攻河北，軍隊進逼冀州首府鄴城。袁尚聞訊從平原撤兵，回師救援。
建安九年(204年)，曹軍攻打袁氏在河北的老巢鄴城。攻鄴城時辛毗帶兵衝鋒陷陣，審配在城東南角樓上，望見曹軍攻入，忿恨辛評、郭圖壞敗冀州，於是命人馳詣鄴城的監獄，殺掉辛評的一家。
審配的侄子審榮，與辛毗交情深厚，對叔父的行為十分不滿，於是飛箭傳書，與辛毗溝通消息。辛毗接信後報告曹操，曹操十分高興，內外夾擊，曹軍很快就攻下鄴城，生擒審配。辛毗拿著馬鞭鞭打審配的頭，罵道：「奴才，你今日死定了!」審配回頭說：「狗輩，就是你們害得冀州被破，我恨不得殺你!況且你今日難得能親手殺掉我麼?」隨後，審配寧死不降被曹操處死。
建安十年(205年)，曹操消滅了袁譚，袁尚、袁熙率殘部逃往烏桓，河北納入了曹操的勢力範圍。他器重辛毗的才幹，上表朝廷，拜辛毗為議郎，兼任侍中。
建安二十一年(216年)，曹操自進爵為魏王。辛毗以漢議郎、侍中身份兼任魏王侍中。當時在立誰為魏王太子這個問題上，曹操一度猶豫不決。曹丕以年長得立，曹植以才高得寵，文武大臣又各有所向。辛毗堅持以國立嫡長的禮法，堅決支持冊立曹丕。次年，曹丕被立為魏王太子後，得意忘形，摟著辛毗的脖子說：「辛先生你知道嗎?我好高興!」辛毗不禁對曹丕的舉動感到愕然。
建安二十五年(220年)，曹操病故，太子曹丕繼位為魏王。魏王侍中、漢丞相長史辛毗聯絡群臣上書曹丕，勸他代漢稱帝。曹丕早有此意，不久就威逼漢獻帝劉協退位。曹丕建立曹魏，辛毗也因此被賜爵關內侯，任侍中之職。
引裾力爭
黃初元年(220年)，魏文帝曹丕想從冀州遷徙士家十萬戶到洛陽。當時連年乾旱，蝗災肆虐，中原大地發生了嚴重的饑荒。群臣都認為在饑荒之年不宜這樣做，魏文帝剛愎自用，一意孤行。擔任侍中的辛毗堅決反對，再次勸諫，想讓魏文帝收回成命。魏文帝十分生氣地對辛毗說：「我不想和你談論此事。」辛毗從容地說：「陛下既然不認為臣不肖，讓臣隨侍左右。密室之議，朝堂之論，為臣都應該切問應對，拾遺補闕，陛下怎麼能不同臣下商議?何況臣所談論的並非個人私事，事關社稷安危，臣不能不說!」魏文帝無言以對，站起來要回後宮，辛毗拉住他的衣襟不放，魏文帝用力奪回衣服，悻悻回宮。過了一會兒，他火氣稍消，又出來責問辛毗：「佐治，你為什麼要苦苦地同我作對呢?」辛毗誠懇地說：「在這種饑荒年月，強行把他們遷徙到河南，沒有糧食來救濟他們，這樣會使他們心懷怨恨，失去人心，因此我不得不力爭陛下收回成命!」最後魏文帝下令，遷五萬戶，這不能不說是辛毗力爭的結果，雖如此，仍是巨大的人民遷徙，給遷徙人民帶來極大的困難。 [8] 隋代的楊契丹就畫有《辛毗引裾圖》。
魏文帝喜歡圍獵，有一次隨從時，魏文帝說：「打獵真高興啊!」辛毗說：「對於陛下您來說很高興，對於臣等是跟著受苦。」之後，魏文帝便很少射獵。
隨軍伐吳
黃初三年(222年)，魏文帝命大將軍曹真出兵伐吳，以辛毗為軍師，進攻東吳的軍事重鎮江陵。江陵久攻不下，後因長江漲水，魏軍才撤軍北歸。這時，辛毗被封為廣平亭侯，仍任侍中之職。
黃初五年(224年)，魏文帝準備御駕親征，出師伐吳，辛毗極力勸阻，他指出：天下初定，便大舉興兵，勢必會使剛剛得以恢復發展的社會經濟遭到破壞。當年曹操曾多次南征，都因江海湖泊阻擋不見成效。如今軍力並不比當年強盛，不如讓老百姓休養生息，待民富國強之日，自可一舉滅吳。但他的建議被魏文帝拒絕。結果興兵十萬，征戰數年，仍然望江興歎，無功而返。
持節阻戰
黃初七年(226年)，魏文帝病故，魏明帝繼位。辛毗進封為穎鄉侯。當時中書監劉放，中書令孫資深得魏明帝寵，他們專斷朝政，朝中大臣紛紛投靠。辛毗卻不肯趨炎附勢，凡事秉公而斷，從不假以詞色。他的兒子辛敞怕老父遭到讒言陷害，勸他同劉放、孫資搞好關係，遭到他的嚴厲斥責。
魏明帝青龍二年(234年)，蜀漢諸葛亮六出祁山，大舉伐魏，魏明帝命大將軍司馬懿率軍抵抗。兩軍對壘，司馬懿以逸待勞，諸葛亮屢次挑戰他都置之不理。後來諸葛亮派人給司馬懿送去女人穿的衣服，以此來刺激他出營作戰。魏軍眾將都以此為恥，要求出戰。司馬懿上書魏明帝，要求出戰，被明帝拒絕。魏明帝惟恐眾將不聽調度，就派辛毗為使者，持節趕赴魏軍大營，遏制諸將行動。將領們都因辛毗素以剛正、執法嚴明而不敢輕言戰事。司馬懿屢次請求出兵，都被辛毗嚴辭拒絕。兩軍在五丈原對峙三個多月，諸葛亮欲進不能，欲退不捨，後操勞成疾，病逝軍中。魏軍班師回朝後，辛毗任衛尉之職，不久病故，明帝贈他謚號為肅侯。
多年後，辛毗配享魏文帝廟。