全琮父親全柔，漢靈帝時舉為孝廉，補任尚書郎右丞。董卓之亂時，棄官歸鄉，本州辟其為別駕從事，朝廷就詔拜全柔為會稽東部都尉。
建安元年(196年)，孫策進兵至江東，全柔舉兵歸附孫策，孫策表全柔為丹楊都尉。
建安十四年(209年)，劉備表孫權為車騎將軍，孫權用全柔為長史，後出任桂陽太守。全柔曾使全琮運谷米數千斛到吳，有所交易。但全琮到後，散用谷米，救濟貧民，空船而還。全柔聞此大怒，全琮頓首道：「我認為鬻米之事既非緊急，而士大夫正有倒懸危累之難，因此我便以米振贍，而不及先行啟報父親。」全柔亦奇其志。當時中州士人避亂至南方，依從全琮而居者數以百計，全琮輒爾傾家財以給濟，貧富與共，於是遠近顯名。後孫權以全琮為奮威校尉，授兵數千人，命其討山越。
後來，全琮開募召卒，得精兵萬餘人，出屯牛渚(今安徽馬鞍山市採石鎮)，不久遷偏將軍。
因功封爵
建安二十四年(219年)，關羽大舉進攻曹魏，進圍曹仁於樊城、襄陽，全琮便上疏奏議討伐關羽之計，但當時孫權已與呂蒙暗議襲取荊州，唯恐事洩，因此對全琮之表寢而不答。後擒關羽，孫權置酒宴於公安，向全琮說道：「你之前曾給我說這件事，我雖然沒有回應你，但是今天獲得這樣的成功，也有你的功勞。」於是封全琮為陽華亭侯。
黃武元年(222年)，魏曹休領舟軍大出洞口，孫權使呂范督諸將相拒，兩陣軍營相望。敵方數次以輕船鈔擊，因此全琮常帶甲仗兵，伺候不休。不久，敵兵數千人出於江中，全琮與徐盛擊破之，殺魏將尹盧，梟其首。全琮遷為綏南將軍，進封錢唐侯。
黃武四年(225年)，孫權使全琮假節，領九江太守。
大臣之節
黃武七年(228年)，孫權到皖城，使全琮與輔國將軍陸遜合擊曹休，大敗曹休於石亭。當時丹楊、吳郡、會稽的山民復為寇賊，攻沒屬縣，全琮時治富春，孫權遂分三郡險地為東安郡，以全琮領太守。全琮至時，明於賞罰，招誘降附，數年中，共收得萬餘人。孫權於是召全琮回牛渚，罷東安郡。
黃龍元年(229年)，全琮遷升為衛將軍、右護軍、徐州牧，娶孫權之女公主孫魯班。孫權使太子孫登出征，既已出軍，至於安樂，群臣莫敢勸諫。全琮密表道：「自古以來太子未嘗偏征，從隊時稱為撫軍，防守時稱為監國。如今太子東出，已違背古制，臣私下很是憂疑。」孫權聽從他的意見，命孫登回軍，自此人們都稱讚全琮有大臣之節。
嘉禾二年(233年)，全琮督步騎五萬征六安，六安人民皆四處散走，諸將欲分兵捕擒以邀功請賞。全琮說：「所為乘危以僥倖，舉不百全，這不是國家的大體。如今分兵捕民，得失相半，豈可謂全呢?縱有所獲，亦不足以弱化敵人而副於國家威望。如或有甚差池，虧損非小，與其獲罪，我寧願以身受之，也不敢僥功以負國。」
無功而還
嘉禾三年(234年)，孫權與蜀國約定日期大舉進攻魏國，孫權親自向新城進軍，朱然與全琮各接受孫權所賜斧鉞，任左、右督軍。適逢官兵疾病流行，故此未攻而返。
嘉禾六年(237年)，衛將軍全琮襲擊六安，未不能克。不久，魏國廬江主簿呂習請求吳國派大軍前往，準備打開城門為內應。全琮時任衛將軍，與朱桓一起率軍前往迎接呂習。軍隊到達後，因事情敗露，所以部隊返還。當時，全琮為都督，孫權又命令偏將軍胡綜宣傳詔令，讓胡綜參與軍事。全琮因軍出無所收穫，商議打算部署各將領，搞些偷襲行動。朱桓一向氣勢高傲，故此羞於見自己的部下，於是前往見全琮，問行動的意圖，因激動發怒，與全琮計較爭執。全琮想自我解脫，於是說：「主公自己命令胡綜為都督，胡綜意思要這樣為好。」朱桓更加忿怒。
功小憤恨
赤烏二年(239年)，周瑜次子周胤先以罪過徙至廬陵郡。諸葛瑾、步騭連名上疏，全琮及朱然俱上言陳乞，求免周胤，孫權許其請，然而周胤已經病死。全琮又表用周瑜兄長之子周峻的兒子周護為將。孫權以周護為人秉性行為極壞，不肯任用。
赤烏三年(240年)，全琮時為大都督，與魏將王淩戰於芍陂，形勢不利，魏兵乘勝陷沒五營將秦晃(秦兒)軍，顧譚弟顧承與張休本俱北征壽春，見魏軍陷陣，便奮力攻擊。顧承與張休遂遏止住魏師。當時全琮諸子全緒、全端亦並為將，見敵軍停下，便進而追擊，王淩軍遂退。論功行賞，朝廷以為駐敵之功大，退敵之功小，於是張休、顧承並為雜號將軍，而全緒、全端等人只為偏裨而已。全琮、全寄父子很是憤恨。
去世
赤烏九年(246年)，全琮升任為右大司馬、左軍師。他為人恭順，善於應承別人臉色而接受規勸，言辭從不嚴厲冒犯。起初，孫權準備出兵圍攻珠崖和夷州，都先詢問全琮，全琮說：「憑我聖朝的雄威，所向哪有不克之處?然而遠方異地，被大海屏障隔絕，水土中的毒氣，自古就有，兵民雜處，一定生發疾病，相互傳染流行，前往者恐怕就不能再回來，怎會獲得很大的收穫呢?損失大江兩岸的兵員，去希冀圖取萬分之一的小利，愚臣對此心中不安。」孫權不採納他的意見。出兵一年，兵卒生病染疫死去十分之八九，孫權深為懊悔。後來談話涉及到這件事，全琮回答說：「在當時情形下，群臣有人不進行勸諫，為臣認為這種人不忠誠。」
全琮被孫權親近重用後，他的家族子弟一道受寵顯貴。全琮所受賞賜累計千金，然而他還是謙虛地接待士人，臉上從無驕矜之色。
赤烏十二年(249年)，全琮逝世，其子全懌嗣爵。後來全懌引軍救諸葛誕於壽春，可是因孫綝的嗜殺無道，而出城先降，魏國便封全懌為平東將軍，封臨湘侯。全懌的侄兒全褘、全儀、全靜等宗族子弟亦出城降魏，都在魏國獲封郡守之任及列侯之爵。