徐宣起初為躲避戰亂來到江東，後來因為拒絕孫策任命而回到廣陵郡。在廣陵郡與陳矯一起在州郡任職，二人齊名但等私下關係並不好，廣陵太守陳登卻對二人都非常器重，而徐宣亦與陳登一心投效曹操。後來海西和淮浦二縣縣民作亂，曹操派遣督軍扈質討伐，但他卻以自己士兵太少而不前進，徐宣於是潛入軍中，責罵扈質，並且向他闡述形勢，扈質終於進攻並討平了叛亂。後來曹操先後任命徐宣為司空掾屬、東緡令、發乾令，後被提拔為齊郡太守，之後又到許都任門下督，不久便跟隨曹操領軍到壽春。
建安十六年(211年)，馬超、韓遂在關中叛亂，大軍西征，曹操對屬下官員說：「現在應該遠征馬超，但此地也尚未安定，需要一位清正無私有大德的人統兵鎮守。」於是任命徐宣為左護軍，留下來統領諸軍。
大軍返回後，徐宣被任命為丞相東曹掾，後又出任魏郡太守。
社稷之臣
建安二十五年(220年)，曹操在洛陽逝世，群臣都到大殿哀悼，這時有人建議將各城的守將都換成沛國和譙縣(曹操的籍貫)的人，徐宣嚴詞反對：「現在遠近統一，人人都忠誠守節，為什麼要將守將都換成沛國和譙縣人，而傷在當地長期守戍將領的心?」」曹丕聽了這話，讚歎道：「這就是人們常說的那種社稷之臣啊!」
曹丕稱帝后，任為徐宣為御史中丞，賜爵關內侯，先後歷任城門校尉、司隸校尉、散騎常侍和尚書。
徐宣隨從曹丕去廣陵，大軍乘船，忽遇大風浪，曹丕的船直往回倒，徐宣在後面的船上又擔心又著急，驅船凌波踏浪前來護衛，群臣沒有比他先的。曹丕被他的勇敢豪壯所感動，提拔他為尚書。
深受信任
黃初七年(226年)，曹丕駕崩，曹叡繼位，封徐宣為津陽亭侯，食邑二百戶。中領軍桓范推薦徐宣說：「臣下聽說帝王用人，根據不同的情況任用不同的人才;爭奪天下的時候，以是否有謀略做先決條件;平定天下以後，以是否忠義做首要標準。因此晉文公採用舅犯的計策敗楚人於城濮，卻優先獎勵了批評舅犯之策是『竭澤而漁』的雍季;高祖劉邦生前重用足智多謀的陳平，臨死卻把善後的事托付給周勃。我看尚書徐宣，品行忠厚，秉性剛直，清雅獨立，不拘世俗，且剛勁堅強，有扶保社稷的大氣節，歷任州郡主官，在位時都很稱職。如今朝廷僕射之職空缺，我覺得這個責任重大的關鍵職位，沒有比徐宣更合適的人選了。」
曹叡於是任命徐宣為左僕射，當了尚書令的副手，以後又被任命為侍中光祿大夫。一次，曹叡要去許昌，命徐宣留在京城總理政務。曹叡返回後，主管文書的官員把奏章等呈遞上來，曹叡說道：「難道我處理和左僕射處理有什麼不同嗎?」竟看也不看一眼。主管製作皇室兵器玩物的尚方令犯了過錯，徐宣上疏給曹叡，說給尚方令的判罰太重了，又勸阻曹叡不要大建宮殿窮盡民力，曹叡都親筆下詔嘉許並採納了他的意見。
去世
後來徐宣上書說：「七十歲就該舉行『懸車』辭官家居的儀式，我今年已經六十八歲，可以離開了。」於是以身體有病為理由，堅決請求辭去官職，曹叡卻始終沒有批准。
青龍四年(236年)，徐宣去世。臨死時囑咐家人，入殮時給他穿上粗布衣服就可以了。曹叡下詔說：「徐宣內直外方，歷任三朝，公正無私，高風亮節，有托孤寄命的節操，可以說是國之柱石。我屢次想提升他主管尚書檯，還沒來得及上任，可惜他就撒手離去了!現追贈他為車騎將軍，用對待公爵一樣的禮節安葬他。」又謚封他為貞侯。其子徐欽繼承了爵位。