曹操為何要殺掉華佗呢?《三國演義》對此的解釋可謂深入人心。在該書的第七十八回中，羅貫中詳細地描寫了曹操殺華佗的經過。
曹操為造建始殿，親自揮劍砍伐躍龍祠前的梨樹，得罪了梨樹之神，當晚做了個噩夢，驚醒之後便得了頭痛頑症，遍求良醫，均不見效。
後來，華歆向曹操舉薦了華佗，曹操立馬差人星夜將華佗請來為他看病。華佗認為曹操頭痛是因中風引起的，病根在腦袋中，不是服點湯藥就能治好的，需要先飲「麻肺湯」(按：也就是人們所熟知的「麻沸散」，是華佗發明的一種麻醉劑，然後用利斧砍開腦袋，取出「風涎」，才可能去掉病根。
多疑的曹操以為華佗是要藉機殺他，為關羽報仇，於是命令左右將華佗收監拷問，致使一代神醫屈死在獄中，而華佗所著的《青囊書》也因此失傳。
華佗本為「士人」，入仕為官才是他的人生目標，從醫僅是「業餘愛好」。
在中國古代社會裡，「萬般皆下品，唯有讀書高」和「學而優則仕」是眾多讀書人的信條。華佗所生活的東漢時期，社會上讀書做官的熱潮已經達到頂點，公卿大多數是熟悉經術者，漢順帝時太學生多達3萬人，學儒讀經成為社會風尚，而醫藥技術雖為上至帝王、下至百姓所需，但卻為士大夫所輕視，醫生的社會地位不高，名醫棄醫從政的例子很多。這種社會風尚不能不對華佗有所影響。
據《三國誌·魏書·方技傳》記載，華佗年少時曾經在徐州一帶遊學，是個「兼通數經」的讀書人。徐少錦的文章認為，同當時大多數讀書人一樣，入仕做官也是華佗的人生目標，從醫只是他的「業餘愛好」。
但是，該書還記載，沛國相陳珪薦舉華佗為孝廉，太尉黃琬征辟他做官，他都不去。這又是為什麼呢?
林振清在文章中指出，這可能有兩個原因：一是華佗才氣大，頗自負，認為陳珪、黃琬薦舉的官職都不大，不肯為之。二是他已經迷戀上醫學，不願為此小官而拋棄所喜好的醫學。
走上從醫道路後，華佗深以為恥，經常懊悔，時刻等待入仕為官的機遇。
《三國誌》的作者陳壽在該書的《方技傳》中寫道，「然本作士人，以醫見業，意常自悔」，一語道破了華佗走上從醫道路以後的心態。在行醫的過程中，華佗深深地感到醫生地位的低下。他的醫術是高明的，名氣越來越大，前來請他看病的高官權貴越來越多。在跟這些高官權貴的接觸過程中，華佗的失落感更加強烈，性格也變得乖戾了，難以與人相處，因此，范曄在《後漢書·方術列傳》中毫不客氣地說他「為人性惡，難得意」。在懊悔和自責的同時，他在等待入仕為官的機遇的再度降臨。
利用為曹操治病的機會，兩度要挾，意圖求取官爵。
曹操請華佗為他治療「頭風」頑症，華佗用針扎胭俞穴位，手到病除，效果很好，《三國誌》對此的記載是，「佗針鬲，隨手而差。」後來，隨著政務和軍務的日益繁忙，曹操的「頭風」病加重了，於是，他想讓華佗專門為他治療「頭風」病。華佗說：「此近難濟，恆事攻治，可延歲月。」意思是說，你的病在短期內很難徹底治好，即使長期治療，也只能苟延歲月。曹操的病果真那麼嚴重了嗎?
據中醫界人士講，「頭風」病確實比較頑固，在古代的醫療條件下，想要徹底治癒確實很困難，華佗雖為神醫，也未必有治癒的良策。但若說即使「恆事攻治」，也只能苟延歲月，死期將近，就未免危言聳聽了，很明顯有要挾的成分在內。
在文章中，林振清認為，華佗正是想利用為曹操治病的機會，以醫術為手段，要挾曹操給他官爵。曹操後來說，「佗能愈此。小人養吾病，欲以自重」，意思是說，華佗能治好這病，他為我治病，想借此抬高自己的身價。這說明曹操當時是明白華佗的言外之意的。但是他並沒有立即滿足華佗的要求。
於是，華佗便以收到家書，想回家小住幾天為借口，請假回家，到家後又托辭妻子有病，一直不回，對曹操進行再度要挾。曹操依照漢律，以「欺騙罪」和「不從徵召罪」判處華佗死刑，華佗服罪伏誅。
據《三國誌》記載，華佗回家後，曹操曾經多次寫信催他回來，還曾命令郡縣官員將華佗遣送回來，但是華佗還是不肯回來。
曹操大怒，派人前去查看，如果華佗的妻子果真病了，就賜給四十斛小豆，並放寬期限，如果華佗說謊，就拘捕押送他回來。於是華佗就被交付許縣監獄，審訊後本人認罪。荀彧替華佗向曹操求情，曹操不理，將華佗給處死了。
曹操殺華佗是不是一時意氣用事呢?判處華佗死刑有法律依據嗎?
曹操是當時著名的政治家，在歷史上以「動以王法從事」著稱。無論是理政還是治軍乃至齊家、誡子，曹操都以漢律為基本準則。徐少錦在文章中指出，依照漢律的規定，華佗犯了兩宗罪：一是欺騙罪，二是不從徵召罪。主要是後者。漢律中有「大不敬」罪，對「虧禮廢節」之犯者要處以重刑，《漢書·申屠嘉傳》便載有人「通小臣，戲殿上，大不敬，當斬」的案例。「大不敬」的具體內容較多，其中「徵召不到大不敬」適用於華佗所犯之罪。