周瑜自幼與孫策交好，孫策初崛起時周瑜隨之掃蕩江東，並送錢糧物資助孫策成就大事。袁術仰慕周瑜的才幹，欲聘周瑜為將，但是周瑜以袁術難成大事而拒絕，其後設法正式投奔孫策，與孫策一起南征北戰，為打江東基業立下汗馬功勞，深受孫策信任。孫策遇刺身亡後，周瑜與張昭一起共同輔佐孫權，執掌軍政大事。曹操消滅袁紹後，威逼孫權送兒子為人質，周瑜志向高遠，勸阻孫權送質。赤壁大戰之時，力主抗曹，並慧眼預見到曹軍的劣勢和我軍的優勢，指揮全軍在赤壁、烏林大敗曹軍，是為三國歷史上最經典的以少勝多的戰役。其後又成功地攻克了荊州戰略要地南郡，曹仁敗走。赤壁之戰後，周瑜向孫權建議出兵攻取蜀地，消滅張魯，吞併劉璋，與曹操二分天下，周瑜在江陵進行軍事準備時死於巴陵，時年三十六歲。
歷史上的周瑜胸襟廣闊，氣度寬宏。老將程普因周瑜年輕地位卻比自己高，對他不服，多次當面侮辱他，周瑜都不跟他計較，程普最後被周瑜的才華和品德所折服，感動得說：「與周公瑾交，若飲醇醪，不覺自醉」，和他成為好友。《三國演義》描寫的心胸狹窄的周瑜是羅貫中為了襯托諸葛亮而刻意塑造的配角形象，是藝術處理，不可當真;「三氣周瑜」當然就更是毫無歷史根據，周瑜最後是病逝於出征途中。