《三國演義》關於曹操多疑而殺華佗的故事廣為流傳，曹操得了頭風病，華佗認為這種病的病根在腦袋裡邊，叫「風涎」，建議曹操先服用麻沸散麻醉，讓後以利斧劈開頭顱，做手術取出「風涎」，才能徹底治好病。曹操懷疑華佗想趁機暗害自己，於是就殺掉了華佗。
這個段子屬於羅貫中的杜撰，事實上，華佗被殺的原因是違反了漢朝的法律，犯了「欺君」、「不從徵召」之罪，這兩條都是死罪。
曹操生病，請華佗治病，華佗看過之後說：「此近難濟，恆事攻治，可延歲月。」就是說這種病需要長時間治療，很麻煩。曹操有意想留華佗長時間給自己調理身體，但是華佗很不情願給曹操當私人醫生。
恰巧這個時間，華佗收到家書，於是借口妻子病重，請假回家了。幾天後，曹操再次派人去請華佗，華佗說妻子的病還沒治好，就推辭了。
此後曹操多次寫信徵召華佗，華佗很固執，就是不去京城許昌。曹操無奈之下，就下詔命令郡縣官員「征發遣送」，華佗見使者名義上是來請，實際上等同於綁架，強迫性役使，因此堅持不從。
曹操暗中派人調查，如果情況屬實，就賞賜給華佗小豆四千升，延長休假期限，倘若撒謊，就立即抓捕，押送許昌監獄。
調查結果發現，華佗的妻子根本沒生病。於是曹操就命人把華佗逮捕，投入監獄。荀彧當時為華佗求情：「華佗醫術高明，他的生死牽扯著很多生命，應當寬容這個人。」曹操很惱火：「何必擔心，天下還愁沒有超過這個無能鼠輩的人嗎?」最終還是殺害了一代名醫華佗。
華佗生前著有醫書，臨終前交給一個獄吏，這位獄吏不敢收藏傳給後世，華佗無奈，乞火焚燒了這部書，這裡面有多種外科手術方法、包括麻沸散在內的經典方劑以及大量的臨床經驗之談等重要內容，華佗之死以及著作被毀，實在是中醫史上一大千古憾事。