在《三國演義》中，呂蒙死於關羽的亡魂索命。呂蒙盡收荊襄之地後，孫權犒賞三軍，設宴為諸將慶功。孫權親自酌酒賜呂蒙，呂蒙接酒欲飲時，忽然擲杯於地，一手揪住孫權，厲聲大罵曰：「碧眼小兒!紫髯鼠輩!還識我否?」眾將大驚，急救時，只見呂蒙推倒孫權，大步前進，坐於孫權位上，兩眉倒豎，雙眼圓睜。大喝曰：「我自破黃巾以來，縱橫天下三十餘年，今被汝一旦以奸計圖我，我生不能啖汝之肉，死當追呂賊之魂!我乃漢壽亭侯關雲長也。」孫權大驚，慌忙率大小將士跪拜。只見呂蒙倒於地上，七竅流血而死。眾將見之，無不恐懼。
羅貫中的這種寫法當然是藝術誇張，現實中是不可能發生關羽亡魂索命的情節的。羅貫中這麼寫，一是覺得關羽死得太冤，迎合人們對大英雄關羽的崇敬惋惜之情，另一個就是要突出關羽的英雄氣，即使人死了也要報仇雪恨。當然，這樣的描述也不可能是呂蒙的真正死因。
而在新版電視劇《三國》裡呂蒙之死則另有玄機，竟然是被孫權毒殺的。在該劇中，呂蒙奪得荊州後即病重，孫權召見陸遜議事。陸遜見孫權之前，張昭對陸遜說：「主公讓大都督去奪荊州，拿下荊州不要傷害關羽，大都督一意孤行，把東吳逼入危難之中，他的死也算上天報應吧。」這段話顯然並沒有歷史根據。呂蒙剛死，陸遜掀開他的被子看到，呂蒙臉色鐵青、發紫，口角流污。再加上張昭的話，由此推出：呂蒙因違抗君命，被孫權毒殺。這就完全是臆想和任意發揮了。
在新《三國》裡，為了支持呂蒙被孫權毒殺這個論斷，劇情還做了大量的鋪墊：呂蒙攻下荊州後，首先做的就是設壇祭奠周瑜，以報周瑜當年的知遇之恩，而不是報孫權之恩，犯了大忌;當陸遜傳孫權令「奪下荊州後，駐守休養，不能斬殺關羽」時，呂蒙卻命人關閉城門不讓陸遜進城傳令，又令人追殺關羽;還讓人打著自己的帥旗把陸遜引向相反的方向。並據此認為，這明顯是違抗君命，呂蒙一心想治關羽於死地，這是要把戰火引向東吳。
綜觀上述陰謀論，劇中呂蒙可能被孫權毒殺的原因有以下幾個方面：一、違背了孫權的意願，將禍水引向東吳。二、是報周瑜而非孫權。三、將在外君命有所不受。四、擁兵自重、功高震主。
其實仔細想想，前三點都是站不住腳的。因為殺死關羽這種級別的敵人，是不可能沒有預案的。孫權知道關羽無法歸降東吳，如不立即除掉他，必成後患，於是下令就地把他殺掉。究竟是被俘斬首還是死於戰陣沒有詳細記載。至於是報周瑜而非孫權和將在外君命有所不受的具體事實，並沒有確鑿的史料支撐，只能算是今人的猜測而已，根本站不住腳的。
根據孫權後來對待陸遜的做法，擁兵自重、功高震主倒是為孫權所顧忌的。呂蒙雖然早就是比較成熟能幹的將領，但在培養其成為將帥之才方面，孫權還是傾注了不少心血的，呂蒙曾在孫權的勸說下發憤讀書，而後成為了將帥之才，可見孫權對於呂蒙是有知遇之恩的。況且在呂蒙才立大功、威望正隆之時去毒殺他，這也不符合老謀深算的孫權的套路，而且，這種做法也沒有任何事實依據和蛛絲馬跡。
實際上，由於長期征戰，特別是呂蒙年輕時在戰場上吃過很多苦，經歷了很多艱辛，導致積勞成疾，早就染病在身，時好時壞。這在當時並不是什麼秘密。在襲取荊州之前，為了迷惑關羽，呂蒙還曾假托患病去建康休養。所以說，在奪得荊州殺死關羽之後不久，「蒙疾發」(《三國誌·吳書·呂蒙傳》)也屬正常。而後不治身亡，享年四十二歲。雖屬突然，也在情理之中。後世也有人猜測，可能建安二十四年吳地發生過瘟疫，因為史載呂蒙、甘寧、孫皎、蔣欽先後死去，均是壯年而病死，這也僅是猜測而已。
根據《三國誌·吳書·呂蒙傳》所載，奪得荊州之後，孫權任命呂蒙為南郡太守，封孱陵侯，賜錢一億，黃金五百斤。呂蒙推辭再三，不肯接受金錢，孫權不許。封爵還未頒布，呂蒙疾病即發作。孫權當時在公安，就把呂蒙接來安置在內殿，千方百計診治護理，並且下令在國內招募醫者，有能治好呂蒙病的人，賞賜千金。
孫權盡心為呂蒙治療，每當醫者給呂蒙針灸，孫權就為之難過。孫權想多看看呂蒙，又怕他太過勞碌，於是命人鑿通牆壁暗中觀看。如發現呂蒙吃下點東西，孫權就高興，對手下人有說有笑;如發現呂蒙不進飲食，孫權就長吁短歎，夜不能寐。呂蒙病情略有好轉，孫權就下達赦令，讓群臣都來慶賀。後來，呂蒙病情加重，孫權親自到床前探視，命道士為他祈禱，想保全他的性命。但呂蒙終於在內殿中去世，孫權悲痛萬分，縮食減眠以示哀悼。
從呂蒙臨死前後上述細節來看，他應屬正常死亡，其中並沒有什麼陰謀在內。