官渡之戰後，曹操基本統一了北方，此時的曹操豪情壯志，希望能夠一統天下，公元208年，曹操率領70萬大軍南下，妄圖一舉消滅劉備和孫權的聯軍，兩軍對峙於赤壁兩岸，然而最終的結果眾所周知，曹操被周瑜的一把大火燒的慘敗，自此之後，曹操再也無力南下，而三國鼎立的局面也就此形成，可以說赤壁之戰是曹操統一天下的最好時機，然而因為曹操用人上的失誤，導致了最終的慘敗。
錯殺兩人——蔡瑁和張允
蔡瑁和張允原來都是荊州劉表的水師將領，都是征戰多年的老手，和東吳打了幾十年交道，對於東吳水師的情況也十分熟悉，曹操深知，要想戰勝東吳的水軍，就必須提高自己士兵的水站能力，而蔡瑁和張允無疑是最佳人選，周瑜和這二人交戰了十幾年，也深知想要戰勝曹操，就必須除掉這兩人，如果照原先的計劃發展，曹操的水師雖然不一定能戰勝孫劉聯軍，但起碼不會被打的如此慘敗，以蔡瑁多年的水站經驗，是絕不會讓人把戰船連在一起的，然而曹操最終還是中了周瑜的反間計，將蔡瑁和張允雙雙殺掉了，而且曹操連讓他們辯解的機會都不給，可見曹操在這件事上的處理太過草率，而這兩人的死也讓曹操的水師戰鬥力下降，以至於完全無法和東吳的水師相抗衡，也導致了最終的慘敗。
錯用兩人——蔣干和於禁
先說蔣干，蔣干和周瑜是老鄉，曹操便想讓蔣干去勸降周瑜，哪成想被周瑜將計就計，帶回了一封假的書信，而這封書信也直接導致了蔡瑁和張允被殺，因此蔣干應該對蔡瑁和張允之死負主要責任，而於禁是曹操在殺掉蔡瑁和張允之後新啟用的水師都督，於禁雖然位列五虎上將，但是卻出身北方，對水站也只是略懂皮毛，在這樣的訓練下，曹軍的水師自然沒有什麼戰鬥力，更重要的是，在龐統提出將戰船鎖在一起時，作為水師都督的於禁竟然沒有意識到潛在的危險，最終也直接導致了赤壁慘敗的結果。
試想一下，如果曹操沒有錯殺蔡瑁和張允，那麼赤壁之戰也不至於敗的這麼慘，不過歷史沒有假設，赤壁之戰對曹操的打擊是巨大的，從此之後，曹操再也沒有足夠的力量南下，也就此錯過了統一全國的最好機會。