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建安十二年(公元207年)，曹操在打敗袁紹之後，又花了七、八年的時間，最終一路向北掃除了袁氏餘黨，並降服了北方蠻夷中的烏桓各部。次年正月，曹操得勝而還。此時的他，已經平定了整個北方地區，是名副其實的中原霸主。
但曹操沒有滿足，他在回到冀州鄴城以後，便迅速打起了荊州的主意。荊州位於中原南部，這裡在劉表多年的經營之下，早已經是民豐物足。正因如此，孫權、劉備、曹操都不約而同地看上了這裡。曹操回到鄴城之後的第一件事，便是制定了對荊州的計劃。與此同時，他還有兩位競爭對手。位於江東的孫權，彼時已經取得了江夏，對荊州地區打算有進一步的動作。而依附於劉表的劉備，更是在荊州地區籠絡人心，並取得了不少人才的效忠。建安十三年(208年)七月，曹操南征荊州，短短三月之間，荊州的主要郡縣便落到了曹操手中。這次輕取荊州，也再次證實了曹操出眾的謀略和眼光。
和往常一樣，曹操在準備一場戰事之前，總要謀劃一番。所謂「謀定而後動」，曹操習慣性地會將自己的後患解除，並以雷霆手段來執行自己的戰略計劃。據《三國誌‧ 武帝紀》記載，曹操在回到鄴城不久後，首先便掃除了一些政治隱患：「漢罷三公官，置丞相、御史大夫。夏六月，以公為丞相。」曹操平定北方，又進位為丞相，並再次加強了自己的權力。此時的曹操，在朝堂上的威望達到了一個新的高峰。甚至有不少官員，開始鼓吹曹操是「聖人」轉世。
當然，肯定也有人對曹操反感，比如名氣很大的學者孔融。後者是東漢舊臣的代表之一，曹操剛剛平定北方，心中無比自信。面對孔融的挑釁，他終於露出了獠牙。不久之後，孔融被政敵污蔑，曹操旋即借口將其滿門抄斬。曹操的狠辣之舉，也讓漢朝舊臣不得不暫時蟄伏起來。就這樣，曹操輕易消除了內部隱患。
在軍事方面，曹操的準備也非常的積極。首先，曹操在鄴城開鑿了玄武池，並開始訓練自己的水軍。因為荊州多為水地，而曹操遲早也要對江東入手，因此水軍的訓練迫在眉睫。其次，曹操又令自己的心腹大將於禁、樂進和張遼三人，分別駐守在許都的周邊。許都是曹操的老巢之一，也是漢獻帝劉協所在的地方，可見此地關係重大。曹操在放眼荊州的同時，自然也不會忘記對許都的防衛事宜。另外，據《三國誌‧張既傳》記載，曹操裹挾一統北方的氣勢，派出張既前往西涼遊說。西涼地區第二大的梟雄馬騰，便被後者說動，主動來到了許都定居。如此一來，西涼和關中地區的諸侯，便暫時平定了下來。
在戰術方面上，曹操選擇了「明修棧道，暗渡陳倉」的作戰方式。當時的孫權，已經取得了一定的成果。因為阻擋孫氏十八年不曾上岸的黃祖，最終死在了江東士兵的手中。孫權一鼓作氣，佔領了江夏郡，並開始對荊州主要郡縣虎視眈眈。曹操在獲悉消息後，他派了一支兵馬大張旗鼓進攻荊州北部的宛城、葉縣一帶。而在暗地裡，曹操又率領主要精銳向新野進軍。
就在這個關頭，荊州之主劉表卻忽然病逝了。劉表在臨終之前，將自己的兒子托孤給了劉備，希望後者能幫助他們守好這份基業。劉備老謀深算，他雖然一口答應了劉表的囑托，卻早已經起了跑路的心思。同年九月，曹操進軍到了新野。猝不及防的劉備在第一時間內便選擇了不抵抗政策。以至於他的家小，都落在了曹操手中。趙雲單騎救阿斗，便是發生在這個時候。可即便如此，劉備的兩個女兒，最終還是淪為了曹操的俘虜。
據《三國誌‧先主傳》記載：「(劉備)乃駐馬呼琮，琮懼不能起。琮左右及荊州人多歸先主。比到當陽，眾十餘萬，輜重數千兩，日行十餘里，別遣關羽乘船數百艘，使會江陵。」面對曹操的來襲，深受劉表厚待的劉備，並沒有想起他的托付，反而在臨走之前又拉走了劉琮的大半手下。裴松之注引《典略》記載，劉備在跑路之時，還路過了劉表的墳墓，他假惺惺地大哭一場，最終捲著大半力量離開了荊州。
劉琮還沒遭遇到曹操，便因為劉備的反水損失慘重。在此情形之下，荊州本地的士族開始倒向了曹操。在蔡瑁等人的勸說之下，劉琮不戰而降。曹操順利進入荊州，並派出虎豹騎追趕劉備。後者沒有想到，劉琮竟然不作抵抗。因為這個時間差，劉備的主力部隊在長阪坡附近被虎豹騎趕上，最終被打的七零八落。「先主棄妻子，與諸葛亮、張飛、趙雲等數十騎走，曹公大獲其人眾輜重。先主斜趨漢津，適與羽船會，得濟沔，遇表長子江夏太守琦眾萬餘人，與俱到夏口。」
曹操七月進軍，僅用了三個月時間便兵不血刃取得了荊州。除了他自己準備充足、戰略得當以外;還與劉表的突然病逝有關。劉表倘若不死，荊州士族尚且不會輕易投降，而且大耳賊劉備也自然不會在背後捅上一刀。當陽一戰後，劉備再次跑路，最終選擇與江東孫權聯盟，從而開始了頗為著名的赤壁之戰。令人意外的是，實力強勁的曹操卻輸給了孫權，這也導致荊州最終被三家瓜分。