周瑜得知劉備去京口向孫權借荊州，馬上發出書信給孫權，堅決反對。信中稱："劉備以梟雄之姿，而有關羽、張飛熊虎之將，必非久屈為人用者，愚謂大計，宜徙備置吳，盛為築宮室，多其美女玩好，以娛其耳目。分此二人，各置一方，使如瑜者得挾與攻戰，大事可定也。"周瑜認為劉備"終非池中物"，對他早有戒心，如今若是還要多割地給他作資本，那就會使他像蛟龍得雨，終究不會再留在水池中了。所以他提出乘此機會把劉備扣留東吳，再將關羽、張飛分開，好讓像他周瑜那樣的將領統率他們作戰，這樣天下大事就可以定。扣留劉備用的是軟辦法，給他大興土木建造豪華舒適的住宅，多供應他美女和玩賞娛樂的物品，使他迷戀於耳目之間，沉溺於聲色之中。這就是周瑜的計謀，也就是形象說法的"美人計"。
周瑜這個計謀的確很厲害，但沒有被孫權採納。孫權也沒有答應劉備把荊州借出。劉備回一公安後很久，才得知其中的內幕，為此十分感慨，也深為自己慶幸。因為當初諸葛亮勸他不要親自去東吳，正是擔心他去了回不來，恰恰預測到了周瑜的計謀。劉備說當時自己的處境危急，不得不去，看來此行實在危險，差點栽在周瑜手上了。
孫權沒有採納周瑜的建議，是因為曹操尚在北方，應當廣攬英雄。也正是從孫、劉聯合抗曹這個大局出發，他不但不能得罪劉備，而且還要鞏固與劉備的聯合。所以當劉備取得江南四郡、立營公安時，孫權擔心劉備勢力大起來以後不跟東吳聯合，特地"進妹固好"，把他的妹妹嫁給了劉備。這是公元209年的事，在周瑜獻計之前。
周瑜的計謀是妙，但再妙也絕對不可能把孫夫人當作施"美人計"的誘餌。當初孫堅與吳太夫人(公元207年病故)生有四男一女，一女即為孫權之妹。孫權之妹生長的東吳這樣一個世家，又是獨生女，"才捷剛猛，有諸兄之風"，侍婢有百餘人，"皆執刀侍立"，使得劉備每次入內宅，常有一種恐懼之感，這都是可以理解的。要說周瑜之計與孫權嫁妹有什麼聯繫的話，那恐怕就是周瑜想利用劉備是東吳女婿這一點，更便於把劉備扣留在東吳。歷史上，孫夫人下嫁劉備，是一種政治聯姻。孫夫人既不是周瑜所施"美人計"的犧牲品，更不是有人說的"國際女間諜"。
周瑜見一計不成，又生一計，專門到京口見孫權，提出跟孫堅的弟子孫瑜一起進取西蜀，兼併漢中，結好關西馬超，然後回頭跟孫權一起佔據襄陽，緊逼曹操，進而規劃進取北方。孫權同意這個建議。周瑜這個建議，也是用來對付劉備想借荊州的重要謀略。但周瑜在回江陵的途中發了病，很快病故於巴丘(今湖岳陽)，時年36歲。
周瑜在病勢沉重之際，給孫權發出最後書信，一再強調"方今曹操在北，疆場未靜;劉備寄寓，有似養虎;天下之事，未知終始"，正是臣子和將士們奮發忘食之時，勸孫權好好思慮運籌。周瑜的臨終書信，實際上是告誡孫權不要輕易把荊州借出去。孫權對失去孫權十分悲痛，親自迎其喪於蕪湖。
周瑜病故後，孫權按照周瑜臨終的推薦，由魯肅接替其職，孫權同時任命程普兼任南郡太守。魯肅一貫主張聯合劉備抵抗曹操，接替周瑜後，勸說孫權把荊州借給了劉備。
這樣，程普又改為兼任江夏郡太守。劉備終於借到了荊州也就是得到了南郡。如果周瑜在世，劉備不但借不到荊州，而且很可能在荊州呆不下去。劉備借荊州實在僥倖之至。而荊州一旦到手，劉備真如蛟龍得雨，可以騰雲駕霧大顯威了。