孫權準備攻打南郡，周瑜便和程普率兵前往南郡。到了南郡後，周瑜的軍隊和曹仁的軍隊隔江相對峙。但是，曹仁和周瑜都沒有發動攻擊，周瑜讓甘寧先率兵占林夷陵。曹仁得知後，立馬派遣了一支軍隊，前去包圍甘寧的軍隊。
甘寧派遣士兵前來向周瑜求救，周瑜聽從呂蒙的建議，讓凌統在後方把守，自己和呂蒙率兵前去拯救甘寧、周瑜軍隊在北岸駐紮，並和曹仁約定好了雙方交戰的時間。雙方開戰之時，周瑜親自在騎馬在戰前方指揮，不料被射中了右脅。由於傷勢嚴重，周瑜不得不返回軍營。
曹仁聽說周瑜在戰場之上受了重傷，至今臥床不起，於是他便想親自率軍攻打吳軍。周瑜得知後，趕緊起身，裝作正常人一樣在軍營巡查，並激勵士兵們奮勇殺敵。曹仁看到此景後，便率軍離開了。孫權封任周瑜為偏將軍，讓他將士兵們安置於江陵。
公元210年，孫權同意周瑜討伐益州一事，周瑜得知後，急忙趕回江陵。周瑜正在趕回江陵的途中得了一場重病，不久之後，周瑜便病逝了。當時，周瑜年僅36歲，孫權得知後，十分悲傷。士兵們將周瑜的棺柩運回了吳郡，孫權親自穿上喪服前去迎接周瑜的靈柩。東吳的百姓們，感念周瑜的才幹和智慧，得知周瑜去世這一項消息時，悲痛萬分，全國上下一片哀怨。孫權下令厚葬周瑜，一切費用由國家支付。
周瑜二十四歲的時候，和孫策一起討伐荊州，攻破皖城之後，得到了絕世美女大喬和小喬。隨後，孫策娶了大喬為妻，周瑜娶了小喬為妻。大喬嫁給孫策時為十八歲，小喬嫁給周瑜時為十六歲。奈何天妒良緣，曹操和袁紹發動官渡之戰時，孫策準備迎接漢獻帝劉協，結果遭到了刺殺，年僅26歲。
孫策和大喬共過了三年的夫妻生活，小喬和周瑜共過了八年的夫妻生活。孫策死的時候，讓周瑜好好輔佐孫權，周瑜答應了好友的請求，隨後一直為孫權爭天下而出謀劃策。在周瑜四處的時候，小喬也跟隨周瑜左右，在東吳和劉備共同發動赤壁之戰時，小喬也陪同在周瑜身邊。赤壁之戰過了兩年之後，周瑜在行進岳陽途中病逝，享年36歲。此時，小喬不過二十六歲左右。對小喬來說，痛失愛人是一件多麼悲傷的事情。
當時，戰火紛飛，上下一片戰亂，小喬身為一個弱女子，可想而知周瑜去世給她的打擊有多大。隨後，小喬和大一同生活在了江南，兩名絕色美人，都過著孤苦的生活。周瑜病逝後，小喬一直悶悶不樂，小喬最終病逝離世，享年47歲。之前的小喬墓由漢磚堆砌而成，後來有人對小喬墓進行了修葺，新添了墓廬和石碑。
在當時，小喬和周瑜是一對讓世人羨煞的才子佳人。即使過了很多年，倆人的故事依然流傳在民間。著名文豪蘇軾曾寫一首《念奴嬌赤壁懷古》，在詞中提到了「遙想公瑾當年，小喬初嫁了，雄姿英發。」