劉璋本來是親曹派，派張鬆去對曹操表明態度。不料因為張松其貌不揚，曹操對他冷冷淡淡，憋了一肚子氣回來的張松便勸劉璋和劉備合起來對付曹操。劉璋沒什麼主見，也就同意了。
入幕劉璋的劉巴給了劉璋一個很有戰略眼光的建議：不要接納劉備。「巴諫曰：『備，雄人也，入必為害，不可內也。』既入，巴復諫曰：『若使備討張魯，是放虎於山林也。』璋不聽。巴閉門稱疾。」(見《零陵先賢傳》)
在政治上極為幼稚的劉璋沒聽劉巴的逆耳忠言，張松暗通劉備的事情敗露後，劉璋才明白劉巴當初的意見是正確的。但此時大勢已去，益州果然很快被劉備收入囊中。劉備圍攻益州時，曾號令三軍：「誰敢加害劉巴，就滅他三族。」後來，士兵們拿住了無法逃身的劉巴，劉備大喜。
劉備再次盛情相邀，諸葛亮也寫信對劉巴苦言相勸，走投無路的劉巴只好謝罪歸附，被劉備任命為左將軍西曹掾(劉備此時的主要官職是左將軍，西曹掾主管府內官吏的任用)。諸葛亮對此也十分高興，因為自從劉巴上任以後，諸葛亮的工作負擔減輕了很多。劉備稱漢中王后，以劉巴為尚書;法正去世後，又將劉巴晉陞為尚書令，負責處理日常政務。
由於劉巴總是不搭理張飛，張飛為此很憤懣，兩人關係一直很緊張，諸葛亮曾勸劉巴對這位皇弟客氣些，但劉巴也不買賬。很重桃園結義之情的劉備對劉巴的這一點很反感，他對諸葛亮說：「劉巴這個人才智超人，如果無人替代，那麼就用他，如果有人替代，那麼就不必用他了。」
諸葛亮回答：「運籌策於帷幄之中，吾不如子徹遠矣。」(見《三國誌·蜀書·劉巴傳》裴松之注)劉備聞畢才打消了放棄劉巴的念頭。
關於劉巴冷落張飛這件事，東吳智囊之首張昭也站在劉備一邊，認為劉巴這個人太過分。但吳主孫權卻另有一番自己的看法，他說：「如果讓劉巴隨波逐流，取悅於劉備，他又怎能稱得上是高士呢?」
劉巴為人節儉，不願與人交往，只重公事。劉備登基時，所有文誥策命都出自劉巴之筆。劉繼興考證，其時有諸葛亮、法正、劉巴、李嚴、伊籍「共造蜀科」之說：蜀科之制，由此五人所制。可見劉巴的能耐確實很大。
劉巴最牛的貢獻是在歸附劉備後不久。史載，在劉備攻取益州之後，國庫空空，劉備十分憂心。劉巴說：「小事一樁，三個動作搞定：一、鑄值百錢的銅板通行;二、統一全國物價;三、實行公賣制度。」(巴曰：「易耳，但當鑄直百錢，平諸物賈，令吏為官巿。」)劉備從之，數月之間，府庫充實。
劉備稱帝的第二年，即蜀章武二年(公元222年)，劉巴病逝，時年只有三十九歲，可謂天妒英才，壯歲早逝。