華佗生活的時代，處於東漢末年三國初期。那時，諸侯連年爭戰不休，水旱蝗災頻繁發生，疫病流行，民不聊生。華佗本是一士人，一身書生風骨。目睹當時的社會景況，十分同情生活在水深火熱中的勞動人民。為此，他數次婉拒官府的薦舉，寧願帶著弟子，手搖金箍鈴，走村串戶，為百姓解脫疾苦，也不願為官。當時華佗行醫的足跡遍及徐州、豫州、青州、兗州等地，即今江蘇、河南、安徽、山東等省廣大地區，方圓數百平方公里。
東漢桓帝(147—167)年間，項縣(當時不帶「城」字)一帶瘟疫流行。正巧華佗帶領樊阿、吳普幾個徒弟，游鄉行醫經過這裡。他們來到東小樓村、西小樓村時，正好這兩個村的瘟疫流行得最厲害的時候，已經死了不少人，沒死的也爬不出門口。華佗於是決定，一定要急救這兩個村的病人。東小樓是個窮村，病人家無錢買藥。華佗就用他三年時間試驗成功的民間驗方，採集春三月的茵陳蒿(迷迷蒿)熬成藥湯，挨家挨戶給病人送藥治病。華佗不愧為「妙手回春，藥到病除」的神醫，治一個好一個，很快東小樓的瘟疫就被他們治下去了。至今，項城一帶還流傳著一首歌謠：「三月茵陳四月蒿，傳於後世切記牢。三月茵陳能治病，五月六月當柴燒。」據說是華佗留給後人的歌訣。
華佗到了吳國，治好了吳將朱治的金瘡，又轉到蜀國為關羽刮骨療毒，於是神醫華佗的名聲很快傳遍大江南北。傳到曹操那裡，曹操差人把華佗請到許都為其治病。
原來曹操早年得了一種頭風病，中年以後日益嚴重。每次發作，心亂目眩，頭痛難忍，諸醫施治，療效甚微。華佗應召前來診視後，針刺膈俞穴，片刻便腦清目明，疼痛立止。曹操十分高興。但華佗卻如實相告：「您的病，乃腦部痼疾，近期難於根除，須長期攻治，逐步緩解，以求延長壽命。」曹操聽後，以為華佗故弄玄虛，因而心中不悅。
曹操操縱朝政，自任丞相，總攬軍政大權，遂要華佗盡棄旁務，長留府中，專做他的侍醫。華佗是從民間成長起來的醫生，一生以解除窮苦百姓的病痛為己任，他怎肯長期留在曹丞相身邊，專門侍奉一個權貴呢?何況，曹操早年為報父仇，討伐徐州的陶謙，坑殺徐州百姓數萬人，屍體壅塞，泗水為之不流，接著又連屠取慮、夏丘諸縣，很不得人心。徐州是華佗後期行醫和居住之地，與百姓休戚與共，內心豈不憤慨!因而決心離開曹操，找了個理由，以妻子有病需要他趕回去治療為名請假告辭，曹丞相只好應允了。誰知華佗一去，再也不回許都了，仍然走村串戶行醫，為窮苦人治病。
華佗走後，曹操頭風病經常發作，多次寫信催華佗回來醫治，華佗均以妻病嚴重，請求延長假期，不願返回。曹操生氣了，就命令郡縣官員將華佗遣送回來。華佗厭惡吃侍候權貴的飯，還是不願啟程上路。曹操大怒，遂以驗看為名，派專使前去查看，並說：如果華妻果真病，就賜四十斛小豆，延長假期;如果華佗說謊，就將其拘捕押送回來。查看結果，華妻無病，華佗被押解許昌。曹操命華佗繼續給他根治頭風。華佗診斷後說：「丞相的頭風已入內很深了，需要劈開頭顱，取出風液，方可根除。」曹操一聽，疑心頓生，劈開腦袋人還能活嗎?認為華佗有害他之心，欲殺華佗。
謀士參謀一再進諫，說華佗醫術高超，世間少有，天下人命多所繫重，望能予以寬容。但曹操一意孤行，氣呼呼地說：「哼，其醫術真的天下第一嗎?我不怕天下找不出第二個像他那樣醫生!」於是就把華佗長期囚禁監中，嚴刑拷打，希望他能回頭。面對曹操的淫威，華佗堅貞不屈，矢志不移，一口咬定不用此法決不治病。曹操益怒，遂以「欺騙罪」和「不從徵召罪」，竟下令在獄中將華佗處決。
華佗臨刑之前，仍不忘濟世救民，將已寫好的《青囊經》取出交獄吏，懇切的說：「此書傳世，可活蒼生。」獄吏害怕受到連累，不敢接受此書。華佗無可奈何，悲憤之餘，只得將醫書投入火中，一焚了之，然後就死。
後來，曹操的頭風病幾次發作，諸醫束手無策，曰：「華佗不死，尚可有救。」就是這樣，曹操仍無一絲悔意，還說，「佗能愈吾疾，然不為吾根治，想以此要挾，吾不殺他，病亦難愈。」這年冬天，曹操的愛子曹沖患病，諸醫無術救治而死，這時曹操才悔恨地說：「吾悔殺華佗，才使此兒活活病死。」懊悔也晚了。
華佗的徒弟們得知消息後，便從四面八方聚集到許都，買通獄吏，收殮了師父的遺體，共同商量歸藏師父於何地。樊阿說：「若將師父歸藏譙郡故里，官府必定追查，眾位頃刻就要大禍臨頭，不如歸藏我家——彭城」。吳普說：「如將師父歸藏你家，若被官府查出，你全家性命也是難保阿?」樊阿說：「師父生前待我如子，就是受株連我也心甘情願。」最後眾弟子決定把華佗靈柩運往樊阿老家彭城。
附近百姓紛紛捐資，大家動手把一代神醫華佗埋藏在沙穎河南岸離埠口不遠的高地上，用磚塊砌了個墓穴，且墓穴朝向華佗故鄉的方向(沛國譙)。下葬那天，十里八村的男男女女老老少少，都披麻帶孝為神醫華佗送葬，哭聲傳播十里開外。封土時，有的用筐抬，有的用盆端，有的用衣包，三天三夜就堆起一座特大墳塚，人們稱它為「華佗塚」。後來，方圓幾百里慕名祭祀華佗的人也都會往墳上添新土，慢慢地墓穴被土完全覆蓋。待秋冬時節，華佗的家人去槐坊店埠口起靈柩時，看見華佗的墳墓又高又大，體諒附近百姓對華佗的崇敬之心，於是空手而去。