關羽北攻襄、樊時在江陵、公安留有大量士兵，呂蒙明白這是在提防自己，便假稱養病回到建鄴(今南京)，由沒有什麼名氣的陸遜接任。關羽收到了陸遜言辭卑微的書信，果然抽空後方兵力開赴前線，而他剛愎自傲的性格也再次體現：早先孫權為兒子提親打算娶關羽的女兒，關羽大罵提親的使者;現在為了養活於禁的三萬俘虜，又擅自動用長沙湘關的東吳糧倉。孫權聽聞後，決定於當年十月發兵，由呂蒙擔任先鋒。
《呂蒙傳》記載：「呂蒙抵達尋陽(今湖北黃梅西南)，將精兵藏在船中，讓人穿著白衣搖櫓扮作商人一樣，而後到關羽設置在江邊的哨所將哨兵全部捉拿，因此關羽毫不知情。」
呂蒙抵達公安、江陵，傅士仁、糜芳全部投降，關羽及其將士的家眷也都被抓獲。而陸遜則向西攻下秭歸(今湖北秭歸)、枝江(今湖北枝江東南)、夷道(今湖北枝城)，進駐夷陵(今湖北宜昌東南)，徹底斷絕了從荊州回蜀的道路。
此時的關羽還在樊城附近與曹魏的第二撥援軍徐晃部交戰。徐晃知道自己統率的都是新兵無法正面對攻，便故意將關羽後方丟失的消息傳播出去以亂其軍心，而後秘密挖開壕溝，意圖切斷駐紮在偃城(約在襄、樊一帶)的關羽軍隊的退路，關羽發覺後放棄偃城撤退。徐晃繼續慢慢連營向前推進，直到離關羽營地僅三丈左右。
此時曹操先後增派的十二營士兵已經趕到，徐晃具備了進攻的實力，便揚言進攻圍頭軍營，實則猛攻四塚營，關羽見四塚快要被攻破，就親自率領五千士兵出戰，但還是被擊敗，徐晃追擊關羽一直尾隨殺進了他的營區，滿寵等也出城奮力作戰，最終大獲全勝，當初投降關羽的曹魏荊州刺史胡修、南鄉(郡治在河南浙川西南的丹江南岸)太守傅方都被殺死，關羽被迫解圍撤軍，但他的水軍仍佔據著漢水，襄陽也還處在包圍當中。
這時江陵、公安丟失的消息已經確認屬實，關羽迅速回師打算奪回江陵。曹操有意讓關羽保存實力回去和孫權相鬥，便下令各軍不得追擊。此時前有曹操後有孫權，關羽所依仗的只有麾下的幾萬敗軍了，軍心之所以還沒有渙散，是因為將士家屬陷於敵手生死未卜。呂蒙是個聰明人，他早看透了這點，攻佔江陵後迅速收買人心：有一個士兵是呂蒙的同鄉，他拿了百姓家的一個斗笠遮蓋鎧甲，呂蒙流著淚將他處死。呂蒙還一天早晚都派人慰問當地父老，給患病的人診病送藥，為饑寒的人發糧贈衣。
更重要的是，呂蒙對關羽派來譴責自己的使者也加以利用，領著使者在城內四處走動，還允許他和被俘的將士家屬見面，將士的家屬們全都安然無恙，有的家屬還委託使者送信報平安，使者回去後見到眾營將士說明了城內情況，就這樣關羽的軍隊在還沒有開戰前就喪失鬥志，拋棄他潰散掉了。
關羽向西退守麥城(今湖北當陽東南)，孫權派人勸降，關羽趁假意答應之機棄城逃跑。這位幾個月前還水淹七軍威震華夏、志得意滿大罵孫權的關羽，此時僅剩下兒子關平、都督趙累等十幾名騎兵。第二天中午(事見《吳范傳》)，關羽等人在章鄉(今湖北當陽東北)被吳軍大將潘璋的司馬馬忠擒獲。公元220年春正月，一生以忠義著稱的萬人敵關羽和關平、趙累都被孫權所害，他的首級被孫權送到了洛陽曹操處。
後人讀史至此，無不因孫權背盟襲擊友軍而對其痛加責罵，也為一代武聖關公因大意丟失荊州身首異處而扼腕惋惜，慢慢的也衍生出了「大意失荊州——驕兵必敗」等歇後語。 在呂蒙偷襲前，關羽實際掌控的荊州包括江陵所在的南郡、公安所在的武陵和零陵三郡。
《襄陽記》記載：呂蒙襲取荊州，糜芳、傅士仁投降獻出南郡、武陵後，在零陵郡有一個北部都尉(負責警戒、防禦零陵郡北部地區)名叫習珍，習珍並非糜芳那樣的郡太守，但他寧死不降孤軍抗敵，在被打敗後帶著幾百人撤到了山中。孫權讓那位與關羽不和、已經投降東吳的荊州治中潘浚去勸降，習珍答道：「我必為漢鬼，不為吳臣，不可逼也。」一個月後，糧食、弓箭都消耗殆盡了的習珍自刎殉國。習珍僅是一名都尉，尚能大節不虧抵禦吳軍一月有餘，糜芳、傅士仁的兵力再少也必定多於習珍，而江陵、公安又都是堅城，倘若關羽最開始沒那麼剛愎自用，主動和劉封搞好關係，對糜芳、傅士仁、潘浚這些部下也能禮遇有加，即使是一時大意抽空後方兵力，荊州也絕不會被呂蒙兵不刃血的攻陷，關羽或許還能有一線生機。說到底，害關羽性命的不是呂蒙，也不是糜芳、傅士仁等人，而是他自己長久以來的性格缺陷罷了。
值得一提的是，關羽死後，呂蒙也得了重病，孫權把呂蒙接到公安，徵召名醫來為其治病。孫權時常想探望病情又怕打擾到呂蒙休息，便命人在他居住的臥室牆上開一個小洞，每逢看到呂蒙病情好轉可以進食就對左右的人有說有笑;反之則唉聲歎氣，夜不能寐。呂蒙最終還是因為病情惡化醫治無效而去世，時年四十二歲。在這一年當中，東吳雖然拿下了荊州，但卻也凋零了不少大將，這其中還包括當初呂蒙私下為孫權規劃荊州戰略時提到的將領孫皎和蔣欽。
在《三國演義》中，羅貫中為了讓讀者宣洩因關羽之死所產生的怨氣，將呂蒙描畫成是在奪取荊州後的慶功宴上被關羽的靈魂附體所殺，算是搾乾了呂蒙最後一點可利用的價值。