東漢末年，因遭逢董卓大亂，來敏跟隨姐姐來氏投奔到荊州，來氏的丈夫、來敏的姐夫黃琬是劉璋祖母的侄子，所以劉璋派人迎接來氏，來敏於是隨從來氏進入蜀地，常常作劉璋的賓客。
來敏涉獵書籍，精通左氏《春秋》，尤其精通《倉頡篇》、《爾雅》的訓詁學，喜好校正古籍文字。
建安十九年(214年)，劉備平定益州，任命來敏為代理典學校尉。
章武元年(221年)，劉備建立蜀漢政權，立長子劉禪為太子，任命來敏為太子家令。
章武三年(223年)，劉備去世，劉禪繼位，任命來敏為虎賁中郎將。
建興五年(227年)，丞相諸葛亮駐守漢中，準備北伐曹魏，請來敏前來擔任軍祭酒、輔軍將軍。但是來敏卻口出狂言，因此被諸葛亮免官。
建興十二年(234年)，諸葛亮去世，來敏返回成都擔任大長秋，不久再次遭到免官。後來逐漸陞遷為光祿大夫，又因過錯而被免官。他前後多次被貶削，都怪他說話毫無節制，舉止違反常理。當時孟光也因為不慎重保守機密，不合時議論朝政，然而比來敏還要厲害。只因二人都是宿儒學士而被人見重。來敏出身於荊楚名族，又是東宮的老臣，受到特別優待，所以被罷免後還能再次起用。後來又讓來敏擔任執慎將軍，是想要用責任重大的官職讓他自己警誡約束自己。景耀年間，來敏九十七歲去世。