簡雍年少時與劉備很有交情，跟隨他四處奔走。
建安六年(201年)，劉備至荊州投靠劉表，簡雍與麋竺、孫乾一同擔任左將軍從事中郎，常任說客。
入說劉璋
建安十六年(211年)，劉備受邀入益州，簡雍隨從也同行，劉璋與他見面，十分喜歡簡雍。一年後，雙方決裂，戰事立即爆發。
建安十九年(214年)，劉備將劉璋在成都包圍，簡雍被派去遊說劉璋投降，劉璋答應，並與簡雍同車出城投降。劉備定益州後，論功行賞，拜簡雍為昭德將軍，待遇僅次於麋竺，與孫乾相同。簡雍其後的生平不詳。
簡雍擅於辯論、議事。性情簡單直接、不拘小節。與劉備同坐時，亦盤腿而坐，不理威儀。和除諸葛亮外的人相處時，他都獨佔一榻，臥姿對話，從不屈就於人。
軼事典故
隨音變之
據說簡雍本姓耿，而幽州人將耿說成簡，便改為姓簡。
彼有其具
有次遇上大旱，要下令禁酒，釀酒的話都會有罪。但有官吏從民家搜得釀酒器具，正議論應否將他們與釀酒的人同罰。一日簡雍與劉備一同遊覽，看見一對男女走過，簡雍就對劉備說：「他們就要行淫，為何不將他們縛起?」劉備覺得奇怪，便問道：「你又怎麼知道呢?」簡雍就幽默地回答：「他們都有行淫的器具，與在民家搜得釀酒器具一樣。」劉備聽罷大笑，也就放了私藏釀酒器的民家。簡雍的滑稽都與此類似。
優遊風議
簡雍閒暇自得，高談闊論，性情倨傲，行為不檢，即使在劉備面前，也伸足側身，不注意行儀威嚴，只管自己舒適而已。除諸葛亮之外，與其他人在一起時，就一個人占一張坐榻，手枕著脖子躺著與人講話，不為任何人所屈附。