薛綜，字敬文，沛郡竹邑(今安徽濉溪)人。薛綜的先祖是戰國時期齊國的孟嘗君田文，孟嘗君受封於薛地。秦滅六國後，而失去祭祀，子孫分散各地。漢高祖平定天下，經過齊國故地，尋求孟嘗君之後，得到了孟嘗君的孫子田陵、田國二人，想恢復其封地。田陵、田國兄弟相互推讓，都沒有接受，於是來到竹邑，並定居於此，故以薛為姓。自薛國至薛綜，在州郡中世代擔任掌管典籍的官職，為當地大姓。薛綜年少時通曉經學，擅長撰寫文章，有優異之才。
薛綜後來依從族人避難到交州，師從劉熙學習。公元210年(建安十五年)，士燮歸附孫權[4] ，徵召薛綜為五官中郎將，出任合浦、交阯二郡太守。當時交州剛剛開發，刺史呂岱率領大軍前往討伐，薛綜與他一道前行，渡海南征，直到九真。完成任務後返回京城，兼任謁者僕射。
呂征上疏
公元231年(黃龍三年)，朝廷考慮到南方清平穩定，將呂岱徵召出交州，薛綜擔心接替呂岱的人不是合適的人選，於是上疏說：「從前舜帝南巡，逝於蒼梧。秦代設置桂林、南海、象郡，由是則四郡歸屬中國，是由來已久的事情。趙佗在番禺創業，安撫降服百越的君主，即在珠官以南的地方。漢武帝誅殺呂嘉，開闢九郡，設置交阯刺史來鎮守監控這些地方。其地山長水遠，風俗習慣不一，語言各不相同，多重轉譯才通，民如禽獸，長幼無別，綰髮於上，赤腳於下，頭上扎帶，衣襟左敞，官長設置，即使有也與無一樣。自那以後，大量流放中原地區犯罪之人與他們雜居一起，逐漸讓他們學習寫字，粗通官語，驛傳往來，使他們看到禮儀教化。到後來錫光為交阯太守、任延為九真太守，於是教他們用犁耕種，讓他們戴帽穿鞋;為他們設置媒官，使他們知道聘娶;建立學校，用經典大義教導他們。自此以降，四百多年，各任太守大多如此。自為臣客居其地剛到之時，珠崖一帶除州縣治所行正式嫁娶外，其他地方都是等到八月自認門戶，百姓聚集相會時，男女全都自己尋求合適對象，便結成夫妻，父母不能阻止。交阯的糜泠、九真的都龐二縣，都是哥哥死後弟弟娶嫂，社會以此為習俗，地方官長聽任自便，不加以禁止限制。日南郡的男女都是裸體，不以此為羞恥。由此可知，他們同於蟲獸，只不過有一張面孔而已。
然而其地土地廣大人口眾多，地勢險阻蟲瘴毒害，容易發生叛亂，難以使他們服從治理。縣裡官吏統治控制他們，宣示法令使其服威，田戶的租賦，酌情徵用;可貴的是他們貢上采自遠處的貴重珍珠、香藥、象牙、犀角、玳瑁、珊瑚、琉璃、鸚鵡、翡翠、孔雀等奇貨特產，充實完備珍貴玩物的收藏，不必仰仗他們繳納賦稅，來供益中原。然而在幾千里外的藩屬之地，地方官員的選擇，大多未經精密考察。漢代法令寬鬆，官員大多放肆妄為，故此屢屢違犯法令。珠崖的衰頹，起因於地方官吏看到當地人頭髮漂亮，強行剪取下來用作製成假髮。及臣入其地看到的情景，南海人黃蓋任日南太守，一下車因供應設置不豐足，就將主簿打死，而自己也被驅逐。九真太守儋萌為岳父周京設宴作東，將大官一起請到，酒酣作樂，功曹番歆起身要與周京一道舞蹈，周京不肯起身，番歆還在強逼，儋萌大怒用杖擊打番歆，將他打死在郡府。番歆的弟弟番苗率兵攻打郡府，用毒箭射儋萌，儋萌中箭致死。交阯太守士燮派兵前往討伐，一直不能取勝。又有原刺史會稽人朱符，將同鄉人虞褒、劉彥等多人分別任作官長，侵害虐待百姓，強迫百姓繳納賦稅。捕黃魚一條就要繳收稻子一斛，百姓怨恨叛變，山越賊寇相應出動，攻州犯郡。朱符逃往海上，流離死去。再有南陽人張津，與荊州牧劉表結有仇怨，自己兵弱而敵軍勢大，年年出兵打仗，諸位將領都很厭煩，去留自便隨意。張津稍加整頓約束，威武不足懾眾，被這些人所凌辱，最終被殺。後有零陵人賴恭，是先輩中仁厚謹慎之人，但不識事務。劉表又派遣長沙人吳巨為蒼梧太守。吳巨是一輕率驃悍的武夫，不被賴恭所信服，動相怨恨，攆走賴恭，賴恭向步騭求援。當時張津的舊將夷廖、錢博的黨徒甚眾，步騭一一鋤殲，社會秩序與國家法紀才穩定下來，但很快被朝廷徵召出境。呂岱來後，有士氏興起的叛亂。他所率越地大軍南向征討，平定討伐之際，改換地方官長，彰明天子法令，威勢佈施萬里，大小士民順風教化。由此可知，綏撫邊疆地域，實在要有合適人選。
州牧郡守的人選，必須清廉能幹之人，荒遠邊陲之地，更是關係著百姓和國家的禍福。今日交州雖說名義上已大致平定，但還有高涼慣匪。其中南海、蒼梧、鬱林、珠官四郡邊界尚未安定，依舊賊寇作亂，是叛亂逃亡之人的專門聚集之地。如果呂岱不回到南方任職，新任刺史就得精心慎密地挑選，其人能統攝八郡，具有策略智謀，能逐步地以懷柔手段治理高涼，給予他威勢尊榮，賜予他權力地位，責令他治理有成效，這樣才能彌補和填復呂岱調走的空檔。如果只是中等人才，謹守常法成規，而無奇計妙略，則邪惡勢力會日盛一日，天長日久必成大患。故此國家之安危，就在於所任人職，不可不明察。臣私下擔心朝廷忽略或輕視了交州官員的人選，故此冒昧地竭獻愚忠，以廣開陛下聖明的思慮。」
勸諫孫權
公元231年(黃龍三年)，孫權次子建昌侯孫慮擔任鎮軍大將軍，駐守半州，任命薛綜為長史，對外職掌諸般政事，對內傳授經傳典籍。
公元232年(嘉禾元年)正月，孫慮去世 ，薛綜入朝任賊曹尚書，升為尚書僕射。
當時公孫淵投降東吳而復叛變，孫權十分忿怒，想親自出軍征討。薛綜上表勸諫說：「帝王之人，乃萬邦元首，天下人以其維繫生命的人。故此他的居住要重置門戶敲擊木柝以戒備意外;他的出行則清灑道路節制車馬速度以形成威嚴氣勢，這就是為了保全萬邦平安的福運，鎮撫四海的民心。從前孔子憎惡時局，託言乘桴浮於東海，季由聽說甚為高興，他因才幹無可取之處才受到拒絕。漢元帝打算乘御樓船，薛廣德請求刎頸用血來染車。為什麼呢?因為水、火是最險之物，不是帝王應該涉足的。諺語說『千金之子，不可坐在堂屋的簷下』。何況萬乘之尊呢?現在遼東戎貊小國，沒有堅固的城池和防禦的措施，武器不鋒利，軍隊散亂如犬羊之群，前往必能獲勝，的確像聖明詔書所言。然而其地寒冷貧瘠，穀物無法生長，民眾習慣乘馬，遷移漂泊無常。突然聽說大軍降至，自忖不能敵對，鳥驚獸散，驅馬遠奔四散逃命，一人一馬都不得看見，雖然獲得無人的空地，守著它無什麼益處，這是不可出兵的原因之一。加之海水波濤洶湧動盪，又有成山島的險難，海潮流動變化不定，狂風惡浪在所難免，轉眼之間，人與船就發生異常變化。雖有堯、舜的仁德，但智謀無法施展;有孟賁、夏育的勇猛，但力量無法用上。這是不可出兵的原因之二。再是濃霧瀰漫天空，鹹水在海面蒸發，易於患上腳氣病痛，轉相傳染，凡航海之人，很少不患此病。這是不可出兵的原因之三。天生神聖之人，常以祥瑞徵兆來顯示，必定平定禍亂，使百姓安康;吉祥的徵兆日益集現，海內即將平定，叛逆凶頑，滅亡即在近期。中原一旦平定，遼東必定自行滅亡，只需拱手以待而已。如今卻要違背必定的規律，自找最危的險阻，忽視九州的穩定。發洩一時的忿怒，既不是社稷的重大決策，又為創業以來所未有之事，這正是百官們所以側身歎息，食不甘味、寢不安席的原因。誠望陛下抑制雷霆之威，忍耐赫然發作之怒，依就乘橋的安全，遠離履冰的危險，這樣臣子便可仰仗您的福祉，天下百姓由此獲得幸運。」當時朝臣多有勸諫，於是孫權沒有出征北行。
去世
公元232年(嘉禾元年)正月二十二日，孫權諭令薛綜撰作祭祖讚辭不得用一般的套語，薛綜承領詔旨，倉促草就文辭，語意誠信文采燦麗。孫權說：「再添頭加尾，使讚辭湊滿三個部分。」薛綜又添加文辭，辭意都很新穎，眾人一致稱好。
公元240年(赤烏三年)，薛綜轉任選曹尚書。
公元242年(赤烏五年)，薛綜被任命為太子少傅，兼任選部職任照舊。
公元243年(赤烏六年)春天，薛綜去世。