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毌丘儉，字仲恭，襲父爵高陽鄉侯，明帝即位，為尚書郎，遷羽林監。以東宮之舊，甚見親待。出為洛陽典農，遷荊州刺史。238年從司馬懿攻滅公孫淵;244年至245年兩次率兵征討高句麗，攻破丸都，幾亡其國，刻石紀功而還;253年擊退吳國諸葛恪的大舉進犯，戰功纍纍。在小說《三國演義》中，毌丘儉的生平與正史大體相當，孫權去世後，曹魏起兵伐吳，與東吳太傅諸葛恪大戰。毌丘儉引兵十萬攻武昌，大破之，吳兵大敗而歸。
正始十年(249年)，高平陵之變後，司馬懿掌握了朝中大權，大將軍曹爽及其親信皆被誅滅三族。數年後的嘉平六年(254年)，與毌丘儉相厚的夏侯玄、李豐等重臣密謀誅殺司馬師而事洩，皆被誅滅三族。同年九月，司馬師將曹芳廢為齊王，改立高貴鄉公曹髦為帝。司馬師的擅自廢立讓毌丘儉大怒不已，有感於昔日魏明帝之恩，決定為曹魏政權做拚死一搏。正元二年(255年)正月，揚州刺史文欽、鎮東將軍毌丘儉謊稱得到了郭太后的手詔，於壽春舉兵討伐司馬師。
司馬師親率十萬大軍征討淮南，又派諸葛誕、胡遵、王基等到附近駐守，同時命令各路大軍不可與毌丘儉交戰。毌丘儉、文欽不能進攻，退軍又怕壽春被襲擊。日久生變，因為淮南將士的家屬都在北方，軍中士氣低落、無心戀戰，越來越多的士兵投降，最終被司馬師擊敗。這次勤王起兵因準備不足而以失敗告終，毌丘儉被梟首送入洛陽並誅滅三族。