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赤壁之戰奠定了漢末天下三分的局面，此戰之後，曹操再無力染指南方地區，開始專心經營北方割據勢力，劉備則借此趁機具有荊州，並因此而全取荊益，鼎足而立。此戰既然影響如此巨大，為何實力雄厚的曹操還會輸得如此慘重呢?關於曹操軍事上的失敗史學家們已經羅列了許多原因，並從中找到了導致戰爭失敗的根本原因。
首先便是曹操的性格，雖然在實力弱小的時候，他擅於審時度勢，但是官渡之戰，一舉拿下天下十三州中的六州，這令他信心暴增，認為自身已經足夠強大，不再需要尊重任何對手。從而內心裡就開始藐視對手，手下文臣武將沒有把孫劉大軍放在眼裡，以至於沒有對劉備和孫權的部隊進行仔細偵查，反而，因蔣干盜書，將真正忠心於自己的張允、蔡瑁之人橫死。而且在手下謀士參謀諫言黃蓋乃詐降的情況下，仍堅信黃蓋「苦肉計」是真性情。特別是對於龐統所獻連環計，未加考量，便予以使用，實在是無比失策。這三件事是火燒赤壁的直接原因，曹操並沒有識破孫劉聯軍的這三次計謀，從而為赤壁之戰的失敗埋下伏筆。
其次是曹操軍隊的士兵，以騎兵、步兵為主，不習水戰，且成員組成複雜。其中，既有袁紹部隊的投降軍，也有自己的原從部隊，還有平定徐州時候投降的部隊以及平定荊州時收服的投降部隊，更有曹操早期壯大勢力所收編的青州黃巾軍。這些士兵沒有一個統一正規的管理秩序，自然不能萬眾一心的作戰。
還有一點極為重要，也是在諸多史書中不被重視的一點，那就是曹軍中出現了極易感染及傳染病然而這不被重視的疾病。這為曹操的失敗帶來了致命的打擊。據《三國誌》中記載，曹操部隊到達南方後由於水土不服，不久就出現了噁心嘔吐、吐血、發燒等病理現象，但是這並沒有引起曹操過多的重視。他仍堅持與孫劉聯軍作戰。
《三國誌·周瑜傳》載：「初一交戰，公軍敗退」，孫劉聯軍既得地利，又得人和。所以在雙方第一次交手時，即將曹軍擊潰。此時曹軍士兵已無力再進行作戰，於是只好戰略性撤退到長江沿岸，據此可以得出，疫病已經是曹軍初戰不利的主要原因。據《三國誌·武帝紀》載：「赤壁與備戰，不利」，於此，可以推知，曹操在參與赤壁之戰的過程中從一開始就未佔得先機，這是驍勇善戰、軍隊人數眾多的曹軍不可能出現的現象，唯一能夠解釋這一原因的便是許多士兵不是死於戰爭，而是死於疾病這樣的情況以至於無法讓曹軍發揮出他的正常水平。自然也就無法在，戰爭中取得勝利。
所以說，這就足以證明這次戰役失敗的根本原因，在於曹軍染病，那麼感染的是什麼疾病呢?綜合各種正史、野史，最終，現代歷史學家得出了一個最可能的病症即血吸蟲病。一是因為這種病極易在冬春之際發作，赤壁之戰即是發生在冬季。二是多發病於長江沿岸，而這場戰役的主陣地，即是這種疾病的高發地。再結合當時的醫療條件，患上這種疾病，即意味著無法治癒，這令氣勢如虹的曹軍徹底潰敗。
以至於曹操在戰後給孫權的覆信中，直接點出赤壁戰敗非周瑜火燒之攻，只是讓他白佔了一虛名，是疫情令自己潰敗。由此可見，血吸蟲病確實是曹操赤壁戰敗的核心因素。