漢獻帝是漢靈帝的次子，他的母親王美人深受靈帝寵愛，但這並沒給他帶來好運，反而使他的童年更多舛。何皇后善妒，劉協出生後，何皇后害怕地位不穩，便毒殺掉王美人。靈帝擔心劉協也遭毒手，便將他交給董太后撫養。
在董太后的悉心撫養下，劉協舉止端莊，天資聰慧，加上特殊的成長環境，心智更成熟，人也仁厚，深得靈帝喜愛。相比之下，何皇后的兒子劉辯就遜色不少。何皇后想借道術保護他，便把他養在宮外的一個道士家裡，自然缺少端莊之氣。靈帝一直覺得他行為輕佻，沒有帝王威儀。所以，他雖是嫡子，卻遲遲沒被立為太子。
公元189年，靈帝病死，命親信宦官蹇碩輔佐劉協繼位。蹇碩想殺死大將軍何進，再立劉協為帝，不料事洩，何皇后和何進搶先擁立劉辯為帝，劉協則被封為渤海王(後改封陳留王)。如果按正常的歷史發展軌跡，劉協注定與皇位無緣了，但何進在謀士參謀的鼓動下意圖殺盡靈帝以前寵信的宦官，事敗後被誘殺。
董卓得知何進死亡、宮中大亂的消息，揮師進京，遇到被宦官挾持出逃的劉辯和劉協。面對董卓，劉辯戰戰兢兢，口不能言，劉協卻鎮定自若，對答如流。因此，董卓控制朝局後選劉協做了傀儡。
董卓倒行逆施，凶殘暴虐，招來以袁紹為首的討伐聯軍。初平元年(190年)，董卓放棄洛陽，脅迫東漢朝廷遷都長安，不足10歲的劉協也被董卓裹挾，開始長達六年的流徙。其間，他先後被董卓、郭汜、李傕控制，過得相當艱辛，有時甚至吃不上飯，但仍展現出仁厚的一面。
初平四年，劉協在長安對四十多名儒生進行考試取士，按慣例，上中名次的分別被任命為郎中和太子舍人，下等名次的就要被遣回鄉。劉協卻專門下詔，說那些年過六十的儒生背井離鄉就是為了獲得一官半職，他們已無別的事業，如果空手而歸就永遠斷了希望，於是將那些等待遣返的儒生任命為太子舍人。
興平元年(194年)，關中大旱，大批災民聚在長安，甚至易子而食。自己也深陷困頓的劉協立馬派御史侯文從太倉裡撥糧賑災，結果還是有不少百姓餓死。劉協覺得奇怪，親自查驗賑災的粥，發現了侯文貪污糧食的證據，將其重辦，災民這才得到救濟。
劉協也有戰略思想，他不甘心被郭汜、李傕控制，於是秘密派人向關東諸侯求救，但沒人理他，他便開始積極自救。興平二年七月，他拉攏實力較弱的西涼將領張濟，並聯合一些與李傕不合的將領東歸洛陽。結果一上來就被西涼軍追趕，又被張濟背叛，一路險象環生，幾次差點被擄。經過近一年的跋涉，劉協最終在建安元年(196年)七月回到洛陽，脫離了西涼軍的控制。
剛回洛陽的劉協頗有振興朝綱的志向，入洛陽前還專門改了年號「建安」。可他並沒輕鬆多少，因為此時的洛陽是一片廢墟，他暫住在一個宦官的老宅，大臣只能倚牆而立。而且屢遭兵火的洛陽早已赤地遍野，糧食奇缺，劉協派人向各地軍閥要糧，但應者寥寥，因此官員常數日吃不到一頓飯，有的甚至活活餓死，尚書郎之下的官員都要去挖野菜。
此時，曹操聽從謀士參謀的建議，主動向劉協示好，先是送來供品和糧食以解燃眉之急，後又將他接到許昌供養，這就是「挾天子以令諸侯」。後人總認為劉協過於短見，引狼入室，但在當時，他連生存都成問題，翻身更是難如登天。因此，與有勢力的軍閥合作未嘗不是良策。只是，劉協的運氣和眼光太差，他選的靠山是智勇雙全的奸雄曹操，這意味著他日後奪回權力的希望很渺茫。
被困在曹營的劉協並不是真的坐以待斃，更沒樂不思蜀。建安四年，他封國舅董承為車騎將軍，力圖削弱曹操的權力。建安五年，他又秘密給董承下了衣帶詔，令他聯絡忠於漢室的大臣，伺機消滅曹操。可惜事情敗露，不少大臣被殺。
除了暗中策劃，劉協也和曹操有過正面交鋒。大臣趙彥常和劉協策劃反曹，被曹操尋機殺死。劉協得知後甚為不滿，趁曹操進宮時直言：「你如果能輔助我，還望厚待我，否則就放過我。」
建安十九年，伏皇后因密謀殺曹操而被幽閉至死，被抓前向劉協求救，劉協歎道：「我亦不知命在何時!」後人多用這句話來譏笑劉協懦弱無能，但誰又能理解他的無奈和憤懣，而這大概意味著他開始向現實妥協。
建安二十五年正月，曹操病死，劉協似乎又有了希望，在當年三月改元延康，以示新氣象。但彼時天下三分的格局已定，東漢內部被曹家勢力牢牢控制，忠於漢室的大臣消失殆盡。因此，曹丕很快上位並逼迫劉協退位。
退位後的劉協一身輕鬆，安居於山陽，用在皇宮學到的醫術無償為百姓看病，還親自上山採藥，深受百姓喜愛。