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在《三國演義》中，羅貫中將「赤壁之戰」描寫的極為精彩，受此影響，漢末三國「三大戰役」之一的赤壁之戰(其餘兩戰為官渡之戰和夷陵之戰)，可以說是最為著名的一戰。
建安十三年(208年)，曹操平定北方之後，開始將戰略重心轉向南方，一方面在鄴城開鑿玄武池訓練水軍，另一方面則調張遼、於禁、樂進等人率軍向南移動，積極準備南征。同時，令馬騰及其家屬遷居鄴城充作人質，以減輕西北方面的壓力。
同年七月，曹操揮軍南下。八月，荊州劉表病逝，劉琮繼任徐州牧。九月，曹操率軍抵達新野，面對曹操大軍，劉琮選擇了投降。駐軍於樊城的劉備得知劉琮投降，無奈之下只得棄城南逃。曹操率軍抵達襄陽後得知劉備逃走，遂率領五千騎兵追擊，雙方在長阪坡展開激戰，劉備不敵丟妻棄子慌忙逃竄，曹操追至當陽橋，因張飛拆毀橋樑，這才停止追擊。之後，曹操抵達江陵，大肆封賞功臣。
江東方面，得知曹軍南下的孫權派魯肅前去探查虛實，在得知劉琮投降、劉備南逃之後，魯肅找到劉備，勸說其與孫吳聯盟共同抗曹，劉備同意後進駐樊口。而諸葛亮則與魯肅返回江東勸說孫權，雖然東吳官員大多主降，但在魯肅、諸葛亮和被召回的周瑜勸說之下，孫權最終決心與曹操一戰。
下定決心後，孫權以周瑜、程普為左、右都督，各自率領萬餘人與劉備合力迎戰曹操，同時命魯肅為贊軍校尉，協助謀劃戰略。同年十二月，孫劉兩軍合兵一處，逆水而上、抵達赤壁。曹操方面因主力多為北軍不識水性，水師主要以投降的荊州水軍為主，於是將軍隊分為水陸兩軍，中央水軍順流而下，陸軍則兵分南北兩岸，與水軍一同前進。
雙方軍隊在赤壁相遇交戰，初戰曹操水軍戰敗，曹操只得將軍隊「引次江北」，與北岸陸軍會合，而將戰船停靠在北岸烏林一側，一邊操練水軍，一邊等待良機。周瑜也知道曹操主力乃是陸軍，因而擊敗曹軍水師後並未追擊，而是將戰船停靠於南岸，於曹操隔江對峙。
曹操為了解決北地將士不習水戰的問題，將戰艦首尾相接，以便於人馬行於船上(《資治通鑒》)，吳軍得知後黃蓋獻「火攻之策」，之後便發生了黃蓋詐降、火燒烏林之事，曹操戰船被焚燬一空(另說曹操撤軍前自己燒掉戰船)。
曹軍戰敗之後，經華容道撤至江陵，而孫劉聯軍則率軍水陸並進、緊追不捨。曹操因戰船被焚，軍中又遭受瘟疫，不得不放棄南征，擔心後院起火的他不得不返回北方坐鎮，但為了將來再度南下，他還是命令曹仁、徐晃留守南郡，文聘駐守江夏，後又令樂進駐守襄陽，滿寵駐守當陽。
曹操實力佔優卻慘遭戰敗，其實是多種因素共同作用的後果
毫無疑問，赤壁之戰前的曹操，實力遠在孫劉聯軍之上，尤其是荊州劉琮投降之後，更是大大降低了曹操南下的阻力，那麼曹操為何最終還是慘遭戰敗呢?個人認為其實是多種因素共同作用的後果。
1、雙方兵力對比。雖然《三國演義》中寫道曹操揮軍八十萬南下，且《江表傳》中曹操給孫權的信中也的確說「今治水軍八十萬眾」，但之後周瑜便對曹軍的兵力進行了分析，並說道「今以實校之，彼所將中國人，不過十五六萬，且軍已久疲，所得表眾，亦極七八萬耳，尚懷狐疑」。兩組數據對比，顯然周瑜的分析更為可信。要知道，官渡之戰時曹操東拼西湊才拿出了三萬兵力，而根據《三國誌》和《後漢紀》的記載，曹操擊敗袁紹之後對於七八萬降軍不僅沒有收編，反而是全部坑殺。因此，平定北方後曹操雖然實力大漲，但軍隊顯然不至於迅速擴充至數十萬之眾，況且當時西涼威脅仍在，曹操也要留兵駐守各地，因而十五六萬軍隊已經是極限了。此外，荊州劉琮雖然投降，但荊南四郡只是名義上歸屬於曹操，因此荊州降軍雖然有七八萬之多，但實際上跟隨曹操出戰的，其實也就是襄陽一帶的兩三萬人馬。此外，曹操又留徐晃駐紮樊城，令曹仁鎮守江陵等等，因此曹操實際抵達前線的軍隊也就十萬上下。而孫劉聯軍方面，史料明確記載了周瑜率領三萬兵馬，而劉備和劉琦方面雖然擁軍兩萬，但劉備只率領了兩千餘人跟隨周瑜出戰，也就是說孫劉聯軍其實只有3.2萬人左右。
2、曹軍境況不佳。《三國誌·曹操傳》有載「公至赤壁，與備戰，不利。於是大疫，吏士多死者，乃引軍還」，而《三國誌·孫權傳》同樣記載「公燒其餘船引退，士卒饑疫，死者大半」。可見，曹操在兵力方面雖然處於優勢，但軍隊的情況卻極為糟糕，不僅出現了糧草不足，士兵忍饑挨餓的情況，而且還遭遇了水土不服和瘟疫襲擊，這對軍心士氣的打擊可以說極為嚴重。此外，曹操主力多為北軍，根本不習水戰，劉琮投降之後雖然曹操寄希望於以荊州水軍對抗東吳水軍，但兩軍在赤壁相遇後的初戰證明，荊州水軍根本不是東吳的對手，因而才有了之後曹操用鐵索連船的情況。
3、曹操敗於大意。初戰失敗之後，曹操未必便沒有取勝的機會，畢竟他的主力陸軍並未遭受損失，之所以最終戰敗，應該還是源於他的大意。歷史上雖然沒有發生「周瑜打黃蓋」事件，但黃蓋的詐降和火攻卻是發生了。對於曹操來說，水戰失利之後他的南下之計便已經等於宣告了失敗，因此東吳大將黃蓋的投降應該是令其極為高興的，至於曹操有沒有考慮到詐降之事，那就不知道了。不過，由於曹操麾下將領不習水戰，或許沒有考慮到火攻之事，最終導致了戰船被焚燬。戰船被毀之後，曹操再想要南下攻吳顯然已經不太可能了。
不過，赤壁之戰雖然最終以曹操戰敗告終，但曹操方面損失的更多只是荊州降軍，而曹軍主力的損失應當並不大，這應該也是東吳後續進攻遭遇失敗的一個主要原因。
赤壁之戰後，孫權親自率軍北攻合肥，卻因中計退兵。周瑜則率軍與駐守江陵的曹仁對戰，另遣甘寧攻向夷陵，曹仁則同時分兵圍攻，甘寧求救於周瑜。周瑜於是和呂蒙前往營救，以凌統斷後。甘寧之圍被解後，東吳軍隊圍攻前來迎戰的曹仁部將牛金，卻反被曹仁兩次突入包圍圈救出。之後，雙方交戰多次，東吳方面最終因周瑜中箭而不得不退兵。
而劉備則趁東吳與曹操交戰之際，南下謀取武陵、長沙、桂陽、零陵四郡，上表請封劉琦為荊州刺史，並以諸葛亮總督零陵、桂陽、長沙三郡。