赤壁之戰是歷史上著名的以少勝多的戰役，在這場發生在長江邊上規模空前的戰役中，周瑜僅憑藉著五萬人馬就打敗了曹操的20餘萬大軍，那麼究竟是什麼原因使曹操在赤壁之戰中吃了敗仗呢？
歷史上通常認為曹軍大敗的致命原因是遭遇了火攻。
在羅貫中的《三國演義》中便有關於曹軍因遭遇火攻而失敗的描寫，小說中稱曹操是中了周瑜的計，誤將戰艦相連，後周瑜遣黃蓋詐降時利用火攻，一舉將曹操的二十幾萬大軍殲滅，弄得曹操不得不敗走華容道。而羅貫中所借鑒的史料——晉人陳壽的《三國誌》中也有關於火攻的記載。《三國誌·蜀書·先主傳》中載有：「權遣周瑜、程普等水軍數萬，與先主併力，與曹公戰於赤壁，大破之，焚其舟船。」陳壽生活在晉代，是最接近赤壁之戰時代的人，應該說他指出的火攻使曹軍失敗的原因是可信的。宋人司馬光在《資治通鑒》中也肯定了這一說法，書中稱黃蓋「乃取蒙沖鬥艦十艘，載燥荻、枯柴，灌油其中，裹以帷幕，上建旌旗，預備走舸，繫於其尾。……去北軍二里余，同時發火，火烈風猛，船往如箭，燒盡北船，延及岸上營落」。
由以上證據可見，曹軍敗在火攻上的確是「證據確鑿」。然而，對於這場古今中外都享有盛譽的戰爭，難免有很多人想要進一步對它進行研究。
古代兵法中認為，奪取戰爭的勝利必須天時、地利、人和，還要知己知彼，對於曹操在赤壁之戰中的失敗也有人從以上幾個方面進行考慮。
首先說到天時，赤壁之戰中，曹操的失敗自然與天時關係密切。東吳處在南邊，而且赤壁之戰是在江面之上進行的，在南方水鄉，由於河道較多，很容易起霧，這便為黃蓋在詐降之時發動火攻提供了便利。大霧瀰漫在遠處，曹操的大軍很難分清對方的虛實，而著名的「草船借箭」故事也是在這樣的大霧天氣中發生的；其次便是那場在大冬天刮起的奇怪的東南風，在《三國演義》中這風是由諸葛亮借來的，當然真實的歷史不可能像小說中那樣被寫得神乎其神，但這風是的確存在的，當東吳軍隊發起火攻之時，這突來的東南風正好助長了火勢，火隨風威正好燒到了江北的曹營。
二是地利。曹操帶領的軍隊大多是北方人，北方人不習水戰是自然的，而南方的東吳兵則多是自小在水中捉魚嬉戲長大的人，而且當時吳國還建立了龐大的水師。赤壁的主戰場就在江河之上，這對於不善於水戰的曹軍來說無疑是吃虧了。當曹操揮師南下之時，應該沒有想到長江上的戰場會令他的大軍在此葬送吧。
三是人和。在當時，曹操揮師南下，意圖是滅吳平蜀，也就是所謂的「侵略」戰爭，在人心向背上自然不被世人認可。而曹軍自身也是一個重要問題。曹操從北方帶來的軍隊，組成極為混亂，雖號稱百萬之重，但卻不能做到上下一心。這些士兵既有在官渡之戰後投降曹軍的原袁紹部隊的軍士，也有平定徐州時候的投降部隊，還有平定荊州時收服的投降部隊，更有曹操早期鎮壓黃巾軍時投降的黃巾軍，真正屬於曹操嫡系部隊的本來就不多；而且這些擁有各種背景的部隊被曹操納入編製後還沒有在思想上和心理上統一，內部紛爭，矛盾眾多。難以統一的軍隊自然不好領導，而想讓這樣的軍隊取得戰爭的勝利也是很困難的。
四是知己知彼。曹操在揮師南下的時候想必認為，區區東吳無法與自己抗衡吧。在這場戰爭中曹操顯然因驕傲自滿而過於輕視敵人。畢竟在此前的戰事中曹操是一路高奏凱歌，接連消滅了袁紹、呂布等割據勢力，壯大了自己的力量；再加上挾天子以令諸侯，身為丞相的曹操早就開始飄飄然了，彷彿整個天下盡在他的掌握之中。當他率領大軍來到長江邊後，根本不把孫劉聯軍放在眼裡，在戰鬥之前就已經開始盤算勝利後在江東如何享樂，沒有像此前官渡之戰時那樣殫精竭慮地鑽研戰略戰術，也沒有精心安排細作到江東去探聽軍情，並且疏於防範，屢次讓周瑜的耳目混進軍營刺探消息。可以說在這場戰爭中曹操非但不清楚對方的情況，也不太瞭解自己的處境。兵法有云：不知己，不知彼，每戰必敗。曹操當然也沒能逃脫前人的經驗總結。
與此同時，很多人還提出了一個可能，那就是疾病。
在羅貫中的《三國演義》中也對此有所描述，稱曹軍在江北駐紮不久，就因為將士水土不服，多身患疾病，戰鬥力直線下降。在《三國誌·周瑜傳》中也有曹軍患疾的記載：「時，曹公軍眾已有疾病，初一交戰，公軍敗退，引次江北。」顯然在赤壁大戰之前，曹操的眾多軍士就已病倒。在《三國誌·武帝紀》中也稱是一場瘟疫導致曹軍「吏士多死者」。由各種記載可說明，疾病是造成這次失敗的重要原因。《三國誌·先主傳》、《三國誌·吳書·吳主傳》也有類似的記載。
試想一下，一個曾經打勝過兩次歷史上有名的以少勝多戰役——兗州之戰、官渡之戰的曹操會如此輕鬆地被人打敗嗎？就算此時的曹操已有驕氣，就算周瑜智慧過人，但是畢竟曹操還是個相當難纏的對手，他想一統中國，面對吳蜀聯軍他會如此掉以輕心嗎？眾多疑惑使越來越多的人開始懷疑赤壁之戰究竟是周瑜用火攻戰勝了曹操還是疾病戰勝了曹操？
在陳壽的《三國誌·魏書·武帝紀》中敘述赤壁之戰時，他並未提及「火攻」這件事。而是說曹軍遇到了瘟疫，導致士兵大部分死亡，曹操才不得已領兵撤退的。而在《三國誌·吳書·吳主傳》中甚至說曹操是自己燒掉剩餘的戰船帶軍撤回的。赤壁之戰後曹操兵敗「十分氣憤」，曾寫信給孫權稱是他自己燒掉了戰船，反倒將好名聲留給了周瑜。
面對這些記載，越來越多的人開始相信曹操之所以會失敗，是因為軍隊遭遇了可怕的瘟疫或其他疾病，才導致戰鬥力喪失，讓吳軍有機可乘的。而根據後世人的分析，這種疾病很可能是血吸蟲病。
理由有以下幾點：第一，我國古代早已存在血吸蟲病，在7世紀初的《諸病源候論》中也有關於血吸蟲病的記載。而兩湖一代很早就是血吸蟲病的高發區，在出土於1973年的長沙馬王堆一號墓中的女屍腸壁及肝臟組織中，研究人員就發現了大量血吸蟲卵。那麼曹軍駐紮在赤壁一帶，兵士發生血吸蟲病就更不足為奇了。第二，赤壁之戰前，曹軍遷徙的時間與血吸蟲病的易感染季節也正好相符。秋季是血吸蟲病流行的季節，而此時的曹軍正好遷徙到此處，駐紮為營並開始在水中大規模地訓練水軍，為向孫劉聯軍發動攻擊作準備。
血吸蟲在人體中的潛伏期通常為一個月，在一個月前他們還能大敗劉軍，但一個月後冬季來臨，兩軍進入決戰狀態時，那些被感染的士兵開始出現急性症狀。病痛折磨著曹軍，使號稱八十幾萬的曹軍潰不成軍，不堪一擊。
但同時也有相關學者提出了針對血吸蟲病的疑問，首先他們指出，同樣參加赤壁之戰，唯獨曹軍被血吸蟲感染了，為何吳軍卻沒有呢？僅僅用免疫力就能說明這一點嗎？他們還相繼提出了針對以上理由的反駁。
反對者首先指出，曹操是在鄴而不是在疫區江陵訓練水軍的，而鄴並不是血吸蟲病疫區，感染的可能性不是很大。其次在潛伏期上，反對者也指出，血吸蟲病的潛伏期一般在一個月左右，少數在兩個月以上，但潛伏期越長，發病的症狀也就越輕。因此他們認為，即使曹軍是在秋季患上了血吸蟲病，那麼等到大戰爆發前的冬季才發病的曹軍症狀應該相對較輕，而不至於毫無抵抗力。
對歷史上確實有曹操燒船退軍一事的記載，他們也指出了錯誤之處。因為燒船的地點不在赤壁而在巴丘，時間不在赤壁大戰時，而在曹軍兵敗退到巴丘時。對於提出的免疫力問題，反對者也作出了解釋，說曹操的水軍大部分是居於血吸蟲病流行區的湖北人，跟孫劉聯軍的免疫力沒有什麼差別；除此之外，補充給曹操的劉璋軍隊也是來自疫區四川的士卒。所以，孫劉聯軍在免疫能力上與曹軍沒有高低強弱的分別，因此也就不存在只有曹軍患血吸蟲病的可能了。