赤壁之戰是中國歷史上一次著名的以少勝多的戰役，究竟是什麼原因使曹操在赤壁之戰中打了敗仗呢?一般人認為曹軍失敗的致命原因是遭遇火攻。《三國誌·蜀書·先主傳》載：「權遣周瑜、程普等水軍數萬與先主併力，與曹公戰於赤壁，大破之，焚其舟船。」司馬光在《資治通鑒》中也說，黃蓋「乃取蒙沖鬥艦十艘，載燥荻、枯柴，灌油其中，裹以帷幕，上建旌旗，預備走舸，紗於其尾。去北軍二里余，同時發展，火烈風猛，船往如箭，燒盡北船，延及岸上營落」。曹軍敗在火攻上，證據確鑿。可是，隨著社會進步，近些年來，有論者提出了許多關於火攻論的質疑。他們認為曹操之所以會失敗，是因為軍隊遭遇疾病瘟疫，導致戰鬥力喪失，而不是由火攻造成的，更為詳盡的是，他們說是血吸蟲病造成曹軍赤壁戰敗的。
血吸蟲論者也是根據史籍提出這一論點的。如陳壽在《三國誌·魏書·武帝紀》中敘述赤壁之戰時，並未提及「火攻」這件事。他說，曹公到了赤壁，與劉軍大戰，不佔上風。後來發生瘟疫，士兵大部分都死了，於是帶領部隊回去。從曹軍主帥曹操在戰後寫給孫權的一封信中可看出，他不承認失敗是因為遭到火攻，其中寫道：「赤壁之戰，有疾病侵襲，我燒船而退，使周瑜白撿了這個好名聲。」而曹操所說並不是惟一憑證，《吳書·吳主傳》中也有曹操自己燒掉戰船一說：「曹公燒剩餘船而退敗。」由此論者認為，火攻一說不足以取信。曹軍失利主要原因就是瘟疫，即血吸蟲病，其理由是：
第一，我國古代早已存在血吸蟲病，遠古醫書中的周易卦象便有「山風蠱」之病症，在公元7世紀初的《諸病源候論》中也有關於血吸蟲病一類的記載。現今，研究者在出土於1973年的長沙馬王堆一號墓中的女屍腸壁及肝臟組織中也發現了大量血吸蟲卵。由此可以看出，早在漢代，血吸蟲病之患就在長沙附近存在著。大量調查資料表明，與赤壁之戰有關的地區為血吸蟲病發區，尤其是湖南湖北一帶。
第二，論者根據赤壁之戰的時間與血吸蟲病的易感染季節推斷，血吸蟲病的流行季節正好是曹軍遷徙、訓練水軍的秋季。曹軍從陸地轉戰水中，是最容易染上此病的。血吸蟲在人體中的潛伏期為一個月，它們在一個月以後才會使人出現急性症狀。所以曹軍在訓練時期已經染上此病，個把月後，進入冬季決戰時期，此病也已進入急性期，致使曹軍遭受此痛折磨，不堪一擊。孫劉聯軍也同樣是水上訓練和作戰，為什麼不會染上血吸蟲病呢?關於這個問題，論者認為這要根據人免疫力的強弱來看。孫劉聯軍長期居住於南方疫區，具有一定抵抗力，即使得此病，也不會這麼嚴重。曹軍都是北方人，抵抗力差，所以患此病的症狀嚴重，因而潰敗。
然而，血吸蟲病說也不可盡信，它比火攻論的爭議還要多。《新醫學》1981年11期與1982年5月25日的《文匯報》就這個問題相繼載文展開爭論，他們認為：
第一，曹操在鄴而不是在疫區江陵訓練水軍，那裡不是血吸蟲病疫區，感染的可能性不是很大。
第二，史書確實記載曹操燒船退軍一事，但燒船的地點不在赤壁而在巴丘，時間不在赤壁大戰時，而在曹軍兵敗退到巴丘時。
第三，血吸蟲病的潛伏期一般在一個月左右，少數在兩個月以上，潛伏期越長，發病的症狀也就越輕，所以即使曹軍在秋季患上了血吸蟲病，到大戰爆發時才發病，曹軍的身體狀況也不會很糟糕。
第四，曹操的水軍大部分是居於血吸蟲病流行區的湖北人，跟孫劉聯軍的免疫力沒有什麼差別，除此之外，補充給曹操的劉璋軍隊也是來自疫區四川的士卒。所以，孫劉聯軍在免疫能力上與曹軍沒有高低強弱的分別。
火攻論不可盡信，血吸蟲病說也有缺陷，那麼，曹操在赤壁戰敗的原因，只能作為一個千古之謎留存於人們心中了。