曹操聞聽華佗醫術精湛，徵召他到許昌為自己看病。曹操常犯頭風眩暈病，經華佗針刺治療有所好轉。《三國誌》對此的記載是，"佗針鬲，隨手而差。"後來，隨著政務和軍務的日益繁忙，曹操的"頭風"病加重了，於是，他想讓華佗專門為他治療"頭風"病，做自己的侍醫。但是華佗卻不願意。他借口妻子有病，告假回家，不再到曹操那裡去了。曹操非常憤怒，派人到華佗家裡去調查。曹操對派去的人說：如果華佗的妻子果然有病，就送給他小豆四十斛;要是沒有病，就把他逮捕來辦罪。
傳說華佗被逮捕送到曹操那裡以後，曹操仍舊請他治病。他給曹操診斷了以後，對曹操說："此近難濟，恆事攻治，可延歲月。"意思是說，你的病在短期內很難徹底治好，即使長期治療，也只能苟延歲月。而要全部治好，使之不再重犯則需要先飲"麻沸散"，麻痺腦部，然後用利斧砍開腦袋，取出"風涎"，這樣才可能去掉病根。多疑的曹操以為華佗是要藉機殺他，為關羽報仇，於是命令將華佗殺害。
被關進牢獄以後，華佗知道曹操不會放過他的，於是抑制住悲憤的心情，逐字逐句地整理他的三卷醫學著作-《青囊經》，希望把自己的醫術流傳下去。這三卷著作整理好以後，華佗把它交給牢頭，牢頭不敢接受。在極度失望之下，華佗把它擲在火盆裡燒掉。牢頭這時候才覺得可惜，慌忙去搶，只搶出一卷，據說這一卷是關於醫治獸病的記載。華佗沒有留下專門著作。這是我國醫學的一個重大損失。
但是，華佗之死責任果真全在曹操嗎?華佗真的沒有任何過失嗎?
《三國演義》中有一節"治風疾神醫身死，傳遺命奸雄數終"，描寫了華佗被曹操殺害的情形。《三國演義》雖然是文學作品，其中有著大量的虛構成分，但是，華佗因為要給曹操"開顱醫病"而被曹操殺害確是不爭的歷史事實。受《三國演義》的影響，今天的許多史學家大都認為，華佗不僅醫術高明，而且醫德高尚，時刻心繫天下百姓的疾苦，不肯服侍權貴。華佗真是這樣一個人嗎?
在中國古代社會裡，"萬般皆下品，唯有讀書高"和"學而優則仕"是眾多讀書人的信條。華佗所生活的東漢末期，社會上讀書做官的熱潮已經達到頂點，公卿大多數是熟悉經術者，漢順帝時太學生多達3萬人，學儒讀經成為社會風尚，而醫藥技術雖為上至帝王、下至百姓所需，但卻為士大夫所輕視，醫生的社會地位不高。
這種社會風尚不能不對華佗有所影響。據《三國誌·魏書·方技傳》記載，華佗年少時曾經在徐州一帶遊學，是個"兼通數經"的讀書人，在當地很有名氣。眾所周知，科舉制起源於隋朝，東漢時期普通讀書人進入仕途的途徑只有被"舉孝廉"，也就是因為品德高尚而被推薦進入官場。
沛國相陳珪和太尉黃琬都曾薦舉華佗為孝廉，征辟他做官，但是華佗卻頗為自負，認為自己才氣大，而不屑於去做他們舉薦的那些低級文案工作，再者，華佗此時已經迷戀上醫學，他不願意為此小官而拋棄所喜好的醫學。
除此之外，華佗開顱面臨的醫學問題還有不少，不論那一項不具備開顱都是十分危險的事情。曹操不開顱尚且可以存活一段時間，如果開顱必定是九死一生。生性多疑的曹操豈能容忍這樣的結果?在這種情況下，曹操認為華佗是在故意暗害自己也是講得通的。
曹操殺害華佗雖然主要是憑借自己的好惡，但是，從《漢律》上講，也有他的依據。曹操在"挾天子以令諸侯"的情況下，以"動以王法從事"著稱。無論是理政還是治軍，甚至齊家、誡子，曹操都以漢律為基本準則。依照漢律的規定，華佗犯了兩宗罪：一是欺騙罪，二是不從徵召罪。而令華佗命喪黃泉的是主要是後者。
漢律中有"大不敬"罪，對"虧禮廢節"之犯者要處以重刑，《漢書·申屠嘉傳》便載有人"通小臣，戲殿上，大不敬，當斬"的案例。"大不敬"的具體內容較多，其中"徵召不到大不敬"適用於華佗所犯之罪。在當時的情況下，曹操以此為華佗定罪，別人也就無話可說了。
正如《三國誌·方技傳》中寫道的那樣"然本作士人，以醫見業，意常自悔"，華佗在行醫的過程中，深深地感到醫生地位的低下。由於他的醫術高明，前來請他看病的高官權貴越來越多，他的名氣也越來越大。在這些高官權貴的眼中，華佗即使醫術再高明，也只是一個醫生而已，在同他們的接觸過程中，華佗的失落感更加強烈，性格也變得乖戾了，難以與人相處，因此，范曄在《後漢書·方術列傳》中毫不客氣地說他"為人性惡，難得意"。在懊悔和自責的同時，他在等待入仕為官的機遇的再度降臨。
恰恰在此時，曹操得知了醫術高明的華佗，而華佗也彷彿看到了走入宦途的機會。華佗正是想利用為曹操治病的機會，以醫術為手段，要挾曹操給他官爵。"頭風"病確實比較頑固，在古代的醫療條件下，想要徹底治癒確實很困難，華佗雖為神醫，也未必有治癒的良策。但若說即使"恆事攻治"，也只能苟延歲月，死期將近，就未免危言聳聽了，很明顯有要挾的成分在內。
但是，曹操畢竟不是一般的人物，他識破了華佗的用心。他後來說，"佗能愈此。小人養吾病，欲以自重",意思是說，華佗能治好這病，他為我治病，想借此抬高自己的身價。曹操對華佗的"要挾"很不滿，他並沒有滿足華佗的要求。
於是，華佗便以家中有事為借口，請假回家。到家後華佗又托辭妻子有病，一直不回，對曹操進行再度要挾。曹操大怒，將華佗拘捕。為了治病，曹操再度容忍華佗，沒有將他處死。但是華佗卻提出了用利斧砍開腦袋，取出"風涎"，去掉"病根"的治療方法。多疑的曹操再也不能容忍，將華佗殺害。
那麼，假如曹操真的同意用此方法療病，會出現什麼結果呢?
首先，動手術則克服不了感染的問題。當時的醫療條件下，華佗所使用的器械"利斧"根本不可能做到無菌，在有菌的條件下進行頭部的手術，曹操在手術後肯定會發生顱內感染，由於當時沒有有效的廣譜抗生素，僅僅一個感染就足可以致曹操於死地。現代醫學那麼發達，手術後的感染經常發生，稍有不慎就會造成感染不癒合。曹操那時動手術，後果就可想而知了。除非曹操的抵抗能力非常強，否則他是必死無疑。然而曹操當時已經不再強壯了，他的抵抗能力能經得住華佗的折騰嗎?
其次，華佗能夠順利地進行腦部手術嗎?華佗的確是當時最傑出的神醫，但他對人的大腦研究以及是否做過腦科手術，在史書中並無一字記載。按照顱腦的解剖來看，人的大腦不同區域的功能也不同，有分管語言的語言中樞、有記憶中樞、有視覺中樞、味覺中樞。人類認識大腦的解剖只不過是近代的事情。就是現在，大腦斜坡部位仍是手術的相對禁區。按照當時的認識，華佗不可能知道大腦的精細解剖結構。如果真動手術，稍有不慎，曹操就會立即命喪黃泉。
再次，華佗能否對曹操進行急救也是一個問題。開顱手術時要有起碼的急救設備，比如心電監護設備，輸血補液設施，吸氧設備等，這些起碼的設備缺一不可。一旦血壓下降或者是心跳驟停，在這些起碼的急救條件不具備的情況下，曹操開顱就會凶多吉少。